[发明专利]一种立他司特中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种立他司特中间体的制备方法，5,7‑二氯‑2‑BOC‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑6‑羧酸在酸的作用下发生活化反应，然后与苯并呋喃‑6‑羧酸发生缩合反应，制得2‑（苯并呋喃‑6‑羰基）‑5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑6‑羧酸。本发明原料价廉易得，反应副产物少，收率高，终产物纯度高，对环境无破坏，绿色环保的同时操作简便，且反应条件温和，产物不需要过柱分离，易于实现工业化。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种立他司特lifitegrast中间体的合成方法。

背景技术

干眼病又名角结膜干燥症，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称。它是目前常见的眼表疾病，主要治疗方法是使用人工泪液。干眼症作为一种慢性眼部疾病，并伴随炎症，最终可能导致对眼球表面损伤。

立他司特滴眼液是眼部慢性炎症性疾病体征的首款治疗药物，由SARcodeBioscience 设计开发，2016年07月11日获美国FDA批准上市，其活性成分为立他司特，商品名为Xiidra，规格为50mg/ml，用于成年人干眼疾病。立他司特是一种新型小分子T细胞抑制剂，通过模拟细胞黏附分子与淋巴细胞功能相关抗原相连部位的结构，从而有效阻断两者的结合，进而抑制T细胞介导的炎症反应。立他司特滴眼液是2003年以来在干眼病治疗领域的首个新药，具有良好的临床开发前景。

立他司特的中文化学名为(S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5，7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸，其化学结构式如下：

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通过对立他司特结构逆向合成分析，发现其由三部分重要中间体组成，重要中间体结构如下：

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中间体II是合成立他司特的重要难点，目前主要有两条合成路线。

专利文献AU2006247136B2公开了一种制备中间体II的方法，以苯并呋喃-6-羧酸为起始原料，经过酰化反应，缩合反应，酯化反应制备得到。该方法的缺点在于酰化反应条件苛刻，第一步反应得到的产物不稳定，容易引入其他杂质，合成中间体II需要经过过柱纯化，不利于工业化生产。

专利文献CA2985444C公开了另一种制备中间体II的方法，以苯并呋喃-6-羧酸为起始原料，首先用CDI活化，形成活泼的中间体后，再与5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸反应制得中间体II，该方法的缺点在于后处理时CDI难消除，提纯难度大，成本高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有合成技术中的缺陷，提供一种立他司特中间体II的制备方法，该方法原料易得，工艺简洁，环保经济，易纯化，适合工业化生产。

本发明的目的是这样实现的，一种立他司特中间体II的制备方法，采用以下合成路线：5,7-二氯-2-BOC-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸（化合物2）在酸的作用下发生活化反应制得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸（化合物3）；化合物3与缚酸剂活化后的苯并呋喃-6-羧酸（化合物4）在缩合剂的催化下反应制得2-（苯并呋喃-6-羰基）-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸（目标化合物1），其反应式如下所示：

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进一步地，所述化合物2活化使用的酸选自盐酸、三氟乙酸、甲酸、枸橼酸、甲磺酸，酸的浓度为5%~35%，优选浓度20%的三氟乙酸溶液。

本步骤的反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为20〜60℃，反应时间为2〜8小时。