[发明专利]2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制备方法

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种2‑丙基‑4,5‑咪唑二羧酸二乙酯的制备方法，所述的制备方法是以L‑酒石酸为起始原料，经酯化反应、氧化反应和环合反应后得到2‑丙基‑4,5‑咪唑二羧酸二乙酯产品。本发明采用一锅法制备，方法简单，安全性好，易于实施工业化生产；反应条件温和，三废少，溶剂可简单蒸馏回收套用，工艺简单，与现有工艺相比成本低，产品纯度高，收率高。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制备方法。

背景技术

奥美沙坦(Olmesartan)化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，是由日本三共株式会社研制成功的一种新型血管紧张素II受体抑制剂，2002年5月在美国率先上市。目前，文献报导的奥美沙坦的制备主要是以咪唑部分与联苯部分连接而得，而2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯是制备奥美沙坦的一个关键中间体之一。其结构式如下：

现有文献报道2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯制备路线主要有以下合成路线：

1、US5616599、CN102060778、Indian Pat.Appl.,2010MU02247等报道了以二胺基马来腈为原料与原丁酸三乙酯为原料，经环和、水解、酯化而得。反应路线如下：

该路线最主要缺陷是原料二胺基马来腈与原丁酸三乙酯的价格较贵，使得产品成本较高。

2、虞心红，汤建，温新民(华东理工大学学报，2005，31(2)：189-192)等报道了以酒石酸为原料经硝化、缩合、酯化而得。反应路线如下：

该路线最主要缺陷是第一步酒石酸氧化需要用到浓硫酸和发烟硝酸，腐蚀性较大，设备要求高，操作危险性大，同时后处理产生大量废酸，环境污染大。

3、CN1752077[P].2006等报道了以邻苯二胺为原料，与正丁酸在脱水剂PPA作用下缩合、氧化、酯化而得，反应路线如下：

该路线主要缺陷是第一步环合温度较高，难以控制，二步氧化用到浓硫酸和发烟硝酸，腐蚀性较大，设备要求高，操作危险性大，同时后处理产生大量废酸，环境污染大。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制备方法，具有一锅法合成、操作简单、合成路线短、环境污染少以及产品收率高的效果。

本发明所述的2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制备方法，包括以下步骤：

(1)酯化反应

向无水乙醇中加入L-酒石酸和催化剂A，进行回流反应蒸出乙醇，同时补加乙醇继续回流至液相中控检测酒石酸单乙酯含量＜0.2％，结束反应，蒸干乙醇后得到酒石酸二乙酯；

(2)氧化反应

在步骤(1)得到的酒石酸二乙酯中加入醋酸、氧化剂和复合催化剂B进行反应，反应完毕后，得到二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液；

(3)环合反应

在步骤(2)得到的二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液中加入四氢呋喃和丁醛，通入氨气进行反应，反应完毕后降温，然后调至反应后溶液pH＝8，搅拌后静置分层，将上层有机相浓缩、结晶、过滤、烘干后，得到2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯产品。

其中，优选地技术方案如下：

步骤(1)中所述的催化剂A为对甲苯磺酸。