[发明专利]抗骨质疏松化合物及其衍生物，药物组合物、制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗骨质疏松化合物及其衍生物，药物组合物、制备方法和应用。该化合物结构如式(I)，该化合物衍生物涉及所述化合物的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或它们的混合物，该化合物及其衍生物可以抑制抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)活性及影响破骨细胞特异性mRNATRAP、NFATC1、C‑FOS和CTSK表达，从而影响破骨细胞形成，具有抗骨质疏松活性，可用于制备治疗抗骨质疏松类药物，并且该类化合物合成方法简便，易操作。

技术领域

本发明涉及一种抗骨质疏松化合物及其衍生物，药物组合物、制备方法和应用，尤其涉及一种可制备为治疗RANKL/骨流失疾病药物的抗骨质疏松化合物及其衍生物，药物组合物、制备方法和应用。

背景技术

骨质疏松是导致骨折风险增加的骨病。在骨质疏松中，骨矿物质密度(BMD)降低，骨微结构被破坏，并且骨中的非胶原蛋白的量和多样性改变。世界卫生组织将(女性中的)骨质疏松定义为比骨量峰值(30岁健康女性的平均值)低2.5个标准差的骨矿物质密度。骨质疏松在绝经后女性中最为常见(这种情况下被称作绝经后骨质疏松)，但是也可能发生在男性中，并且可能发生在患有特定的激素紊乱和其他慢性疾病的任何人中，或者由药物治疗特别是糖皮质激素引起(这种情况下该疾病被称作类固醇或糖皮质激素诱发的骨质疏松)，以及由营养缺乏状态或包括但不限于低钠血症的其他代谢紊乱引起，或者为癌症的继发后果。考虑到骨质疏松对脆性骨折(fragility fracture)风险的影响，骨质疏松可显著影响预期寿命和生活质量。

骨质减少是骨矿物质密度低于正常值的病状。许多医生认为其是骨质疏松的前兆。更具体而言，骨质减少被定义为-1.0至-2.5的骨矿物质密度T评分。另外，在特定的条件下可诱发骨质减少，例如长期卧床或者在微重力环境例如近地轨道或太空飞行中停留较长的时间。

所有骨质疏松病例的潜在机制是骨质吸收和骨形成之间失衡。正常的骨中存在持续的骨基质重塑；所有骨量的多达10％可能在任意时间点经历重塑。骨被破骨细胞(其来自骨髓前体细胞)再吸收。在重塑过程中，成骨细胞沉积新骨。

形成骨质疏松的三种主要机制为：骨量峰值不足(骨骼在生长过程中产生质量和力量不足)、过量的骨质吸收以及重塑过程中新骨形成不足。这三种机制的相互作用导致形成脆弱的骨组织。激素因素在很大程度上决定骨质吸收的速率，(例如由绝经引起的)雌激素缺乏增加骨质吸收并减少正常出现在承重骨中的新骨沉积，其中，α型雌激素受体在调节骨转换方面最为重要。除雌激素外，钙代谢在骨转换中具有重要作用，并且钙和维生素D的缺乏导致骨沉积受损；另外，甲状旁腺通过分泌甲状旁腺素对低钙水平作出反应，这增加骨质吸收以确保血液中足够的钙。

在患有骨质疏松的人群中，可以通过改变生活方式和用药来限制骨质疏松的进程。生活方式的改变包括足够的均衡营养、防止跌倒以及体格锻炼。现有的药物包括钙、维生素D、维生素K、二膦酸盐、降钙素、特立帕肽、雷尼酸锶、激素替代剂以及选择性雌激素受体调节剂。

在确诊的骨质疏松中，二膦酸盐药物常常是一线治疗剂。目前最常用的二膦酸盐为口服阿仑膦酸盐(Fosamax^TM)、口服利塞膦酸盐(Actonel^TM)或口服羟乙膦酸盐(Didronel^TM)、或每日一次或每月一次口服的伊班膦酸盐(Boniva^TM)、或每月一次或每年一次静脉内给药的唑来瞵酸盐(zolendronate)或每月一次或每3-6个月一次静脉内给药的帕米膦酸盐(Aredia^TM)。口服二膦酸盐的吸收相对较差，并且因此必须在进食/饮水前至少30分钟空腹服用。它们可引发食道炎，因此耐受性差；可每周一次或每月给药一次，以减少食管炎发生的可能性。然而，静脉注射制剂例如唑来膦酸盐进行间歇性给药可引发一种罕见的颌骨坏死(osteonecrosis of jaw)口腔疾病。

特立帕肽用于治疗骨质疏松的功效的时程有限，在许多国家只有在二膦酸盐无效或存在禁忌症时才批准将其用于治疗，并且年轻患者、之前接受放射疗法的患者或佩吉特病患者应避免使用该药物。