[发明专利]咪唑并二氮䓬化合物

说明书

本发明提供可用作多巴胺D1受体正向别构调节剂(D1 PAM)的化合物。本发明人对于对多巴胺D1受体具有正向别构调节作用(PAM作用)、能成为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD、或药物依赖等的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的化合物进行了研究，确认本发明的咪唑并二氮化合物对多巴胺D1受体具有PAM作用，并完成了本发明。本发明的咪唑并二氮化合物对多巴胺D1受体具有PAM作用，可期待作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD、或药物依赖等的预防和/或治疗剂。

本申请是国际申请号为PCT/JP2016/068080，国际申请日为2016年6月17日的PCT国际申请进入中国阶段后国家申请号为201680034335.2的标题为“咪唑并二氮化合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及对多巴胺D1受体具有正向别构调节作用(以下也称为PAM作用)、可期待作为医药组合物、特别是作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、精神分裂症认知功能障碍(CIAS)、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、或药物依赖等的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的咪唑并二氮化合物。

背景技术

多巴胺受体是存在于中枢神经系统中的G蛋白质偶联受体的一种。多巴胺受体可区分为多巴胺D1类受体家族及多巴胺D2类受体家族。多巴胺受体中的多巴胺D1及D5受体属于D1类受体家族。此外，多巴胺D2、D3及D4受体属于多巴胺D2类受体家族。

有报告称多巴胺D1受体与促进性的G蛋白质即Gs偶联将腺苷酸环化酶活化，使细胞内的cAMP的产生亢进、促进蛋白激酶A活性而发挥多种机能(《医学研究评论(MedicinalResearch Reviews)》,2009年,29(2)卷,p.272-294)。

有报告称，精神分裂症患者的被称为前额皮质的前额叶的一部分中多巴胺 D1受体明显下降，而且该多巴胺D1受体的下降程度与精神分裂症阴性症状的强弱及作为前额叶功能测试的威斯康辛卡片分类测验的成绩相关，由此暗示了前额皮质的多巴胺D1受体的下降对认知功能障碍及精神分裂症阴性症状起到重要的作用(《自然(Nature)》,1997年,385(6617)卷,p.634-636)。

据报告，在抑郁症患者中，与精神分裂症患者同样地存在前额叶的功能障碍(《精神病学研究(Psychiatry Research)》,1999年,89卷,p.171－187)。

有报告称多巴胺D1受体激动剂在认知功能障碍模型中是有用的(《欧洲神经精神药理学(European Neuropsychopharmacology)》,2009年,19(6)卷, p.440-450；《精神药理学(Psychopharmacology)》,2010年,210(3)卷, p.407-418；《分子药理学(MolecularPharmacology)》,2007年,71(6)卷, p.1598-1609；《纽约科学院年报(Annals of the NewYork Academy of Sciences)》,1996年,777卷,p.427－430)。

也有报告称多巴胺D1受体与精神分裂症阴性症状有关联(《美国精神病学杂志(The American Journal of Psychiatry)》,2002年,159(5)卷,p.761-767；《药物精神病学(Pharmacopsychiatry)》,2006年,39(3)卷,p.115-116)。

因此，可期待将多巴胺D1受体激动剂作为能刺激前额叶的多巴胺D1受体、改善认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS或抑郁症的药剂。