[发明专利]咪唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法

说明书

本公开提供了咪唑并[1,5‑a]吡嗪类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法。具体而言，本公开提供了化合物(S)‑N⁷‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)‑6‑甲基‑N¹‑((R)‑1,1,1‑三氟丙‑2‑基)‑5,6‑二氢咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1,7(8H)‑二甲酰胺的可药用盐、晶型及其制备方法。本公开中的晶型具备良好的晶型稳定性，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本公开中提供了化合物(S)-N⁷-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N¹-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺的可药用盐及其制备方法。

背景技术

PCT/CN2018/097170(申请日2018年7月26日)描述了一种化合物(S)-N⁷-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N¹-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺，药效实验显示了该化合物对HBV衣壳蛋白正常装配具有明显的抑制作用，并且其药代吸收良好，生物利用度高。同时该新型结构的化合物对HepG2细胞体外增殖抑制没有影响或影响较小，表现出较好的安全性。

近一半药物分子都是以盐的形式存在，同时，成盐可改善药物某一些不理想的物理化学或生物学性质。开发出相对于(S)-N⁷-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N¹-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺，在理化性质或药学性质方面具有更优异的性质的盐是具有重要意义的。

同时，鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在临床治疗中的重要性，深入研究化合物(S)-N⁷-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N¹-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺的可药用盐的多晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物是具有重要意义。

发明内容

本公开(the disclosure)提供了化合物(S)-N⁷-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N¹-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺的可药用盐，其中，所述可药用盐选自盐酸盐，硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸酸、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸酸、琥珀酸酸、苯甲酸酸、苯甲磺酸盐、乙基磺酸盐或富马酸，优选盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐。

在可选实施方案中，所述化合物与酸分子的化学配比约为1:2～2:1，可以约为1:2、1:1、2:1。

在可选实施方案中，所述化合物与氯化氢的化学配比约为1:1。

在可选实施方案中，所述化合物与硫酸的化学配比约为1:1或2:1。

在可选实施方案中，所述化合物与磷酸的化学配比约为1:1、2:1。

在可选实施方案中，所述化合物与甲磺酸的化学配比约为1:1。

在可选实施方案中，所述化合物与氢溴酸的化学配比约为1:1。

本公开还提供了制备前述可药用盐的方法，包括：化合物(S)-N⁷-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N¹-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7(8H)-二甲酰胺与酸成盐的步骤，所述酸选自盐酸(或氯化氢溶液)，硫酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、苯甲磺酸盐、乙基磺酸盐或富马酸，优选盐酸(或氯化氢溶液)、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸。