[发明专利]一种用于降血脂的木犀草素衍生物制备

说明书

本发明提供了一种用于降血脂的木犀草素衍生物的制备；所述的木犀草素衍生物的合成步骤是在木犀草素5’位上连接异戊二烯基基团，然后在6’羟基上进行糖基化反应得到木犀草素糖基化衍生物，最后对木犀草素糖基化的衍生物上的糖基进行酰基化反应，可以制备出高溶解度和高生物活性的木犀草素衍生物；本发明的木犀草素衍生物在降低胆固醇引起的动脉粥样硬化，增强毛细血管的舒张作用等方面的应用优于木犀草素。

技术领域

本发明涉及一种用于降血脂的木犀草素衍生物制备，以及作为降低胆固醇引起的动脉粥样硬化，增强毛细血管的舒张的药物，属于医药领域。

技术背景

木犀草素(luteolin)是一种具有代表性的四羟基天然黄酮类化合物，多以糖苷的形式存在于多种植物中，以全叶青兰、辣椒、野菊花、金银花、紫苏中含量较高。木犀草素具有良好的抗炎、抗过敏及抑制病毒的效果，可治疗咳嗽、咳痰、支气管哮喘等多种呼吸系统疾病，并能有效抑制PDE、SARS、HIV病毒。现有技术还发现木犀草素可有效减少心血管疾病的发生，并具有一定的脑保护作用。

异戊二烯基，在生物合成中具有重要的作用。异戊烯基侧链的存在增加了黄酮类化合物的亲脂性和生物导向性，使其在生物体内更易透过细胞膜到达作用目标，大大提高了黄酮类化合物的药用价值。

但因木犀草素在水中和缓冲溶液中的溶解度低，使木犀草素的生物利用度低，效果不明显。

发明内容

木犀草素具有上述多种药用价值，但其单体难溶于水，作为药物直接使用时，在人体内的生物利用度低，难以充分发挥其生物功能。因此本发明对木犀草素进行修饰，如：将木犀草素进行糖基化，引入羧基和氨基基团增加木犀草素与水的范德华力，增加木犀草素的溶解度和生物利用度。是未引入糖基和羧基的木犀草素的3000倍以上，显著增加木犀草素的疗效。

本发明在木犀草素引入异戊二烯基基团，使木犀草素在降低胆固醇引起的动脉粥样硬化，增强毛细血管的舒张的治疗的功效显著增强。

1)将2g木犀草素，2～4倍当量的TsCl，2～3倍的哌啶，溶剂为THF，于35～40℃反应2～12h，产物为Ⅱa，收率85～93％。

2)将Ⅱa 2g和1～3倍的苯硫酚，0.1～1倍的咪唑，以N～甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应5～15h，产物为Ⅱb，收率95～97％。

3)将Ⅱb和1～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，-20～0℃反应12h得到Ⅱc，收率65～69％。

4)将Ⅱc 2g加入2倍当量的醋酸酐和8倍的醋酸铵，甲醇中回流20h得到产物Ⅱd，收率96～98％。

进一步由Ⅱd经生物酶制备得到糖基化木犀草素Ⅱe；

进一步由Ⅱe与酸酐反应得到木犀草素衍生物，其结构式为式(Ⅰ)：

n为1，2，3。

反应方程式为：

n为1，2，3。

本发明生物酶包括：鼠李糖苷酶，葡萄糖苷酶，葡萄糖苷转移酶，得到糖基化木犀草素。

本发明的酸酐为丁二酸酐，戊二酸酐和己二酸酐及其衍生物。

本发明的生物酶的反应条件：反应缓冲液质量分数为0.05～1％的磷酸氢二钾——柠檬酸钾缓冲液或质量分数为0.9％的KCl缓冲液，缓冲液的Ph 8～10，添加酶的量是木犀草素的20～30％，反应温度控制35～75℃，反应时间控制1～24小时，反应完成之后，抽滤烘干得到木犀草素衍生物。