[发明专利]咪康唑在制备抗肺鳞癌药物和顺铂增敏剂中的应用

说明书

本发明公开了抗真菌药咪康唑在制备抗肺鳞癌的药物和顺铂增敏剂中的应用。由于肺鳞癌患者对常用化疗药物反应欠佳且临床上用于治疗肺鳞癌的药物匮乏，所以亟需研发有效的治疗药物。结合老药新用的概念，本发明对临床上常用的唑类抗真菌药进行筛选，并选取效果最佳的咪康唑进行研究。研究经过反复实验表明咪康唑可通过抑制PI3K/Akt/NOX4通路，减少细胞内活性氧从而诱导肺鳞癌细胞凋亡并增敏顺铂。同时，裸鼠体内实验亦证明咪康唑抗肺鳞癌的作用及增敏顺铂效果。本发明为临床上肺鳞癌患者用药提供一定的参考，并阐明一个咪康唑用于治疗肺鳞癌的机制。

技术领域

本发明涉及咪康唑在制备抗肺鳞癌药物中的应用，同时还涉及咪康唑在制备顺铂增敏剂中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

肺癌是当今世界最常见的人类恶性肿瘤之一，发病率和死亡率是众多癌症之首。肺癌主要分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)，其中非小细胞肺癌占诊断肺癌的85％，鳞状细胞癌占其中的30％。然而，肺鳞癌患者对常用靶向药物及化疗药物的治疗反应却始终欠佳。正因为临床上用于治疗肺鳞癌的药物匮乏，所以亟需研发有效的治疗药物。

老药新用策略是当前药物研发的捷径，既可保证药物的安全性，又可避免漫长的新药开发和筛选周期。最新的发表在临床药学杂志上的(J Clin Pharm Ther.，IF 8.060)研究综述指出：随着药理学和基因组学的发展，许多老药在抗癌的新型靶点上具有活性，将临床上应用已久的非抗肿瘤老药应用于抗肿瘤的新领域，能够安全有效地筛选有效药物。

近年来，很多研究表明抗真菌药在肿瘤治疗上有一定的效果。最新发表在TheJournal of Experimental Medicine的一篇文章指出：抗真菌药伊曲康唑能够有效治疗结肠癌。并且早在2016年Molecular Cancer Therapeutics中有文章指出抗真菌药泊沙康唑能对抗基底细胞癌的生长。伊曲康唑与泊沙康唑都是临床上常用的第三代唑类抗真菌药，然而其他唑类抗真菌药是否具有抗肿瘤活性仍然有待探索。

基于以上研究背景，以及临床上用于治疗肺鳞癌药物的匮乏，通过筛选唑类抗真菌药，选择了咪康唑进行研究并深入探讨其体内外的抗肿瘤活性及其相关机制，以望增加临床上用于治疗肺鳞癌的药物。

发明内容

有鉴于此，本发明提出了咪康唑在制备抗肺鳞癌药物和顺铂增敏剂中的应用。

该发明不仅扩大了咪康唑作为抗真菌药的使用范围，并且使临床上用于治疗肺鳞癌的药物得到补充。

咪康唑能抑制肺鳞癌细胞生存，并通过PI3K/Akt/NOX4通路降低细胞内活性氧从而诱导肺鳞癌细胞凋亡。本发明首次从唑类抗真菌药中筛选出具有抗肺鳞癌活性的药物咪康唑，并通过探讨其机制，增敏抗肺鳞癌药物顺铂。

得益于咪康唑长期在临床上的应用，该药物的安全性与成药性必将得到一定的保证。

附图说明

图1为通过MTT法检测H226及SK-MES-1中，咪康唑处理48小时后对细胞活力的影响曲线图(n＝3)；

图2为Hochest染色不同浓度的咪康唑(0，2，4，8μM)处理H520和H226细胞24小时后荧光显微镜照片(与未加药组比有显著差异，**p0.01，n＝3)；

图3为流式细胞仪分析不同浓度咪康唑处理H520和H226细胞24小时后的结果图；

图4为流式细胞仪进行分析不同浓度咪康唑(0，2，4，8μM)处理H520和H226细胞12小时后对活性氧的影响图(与未加药组比有显著差异，*p0.05，**p0.01，n＝3)；