[发明专利]一种由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法

说明书

本发明属于化工技术领域。具体提供了一种由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法。在以Ti(O‑iPr)₄催化剂和自制的六齿配体形成的络合物的催化下，对兰索拉唑硫醚进行不对称氧化，得到右旋兰索拉唑。本发明方法使用的六齿配体制备简单，收率高，与Ti(O‑iPr)₄催化剂形成的络合物催化效率高，对映体过量值高。

技术领域

本发明属于化工技术领域，特别涉及一种由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法。

背景技术

兰索拉唑是继奥美拉唑之后由武田公司开发的世界上第2个质子泵抑制剂类抗溃疡药，1992年初由武田制药厂和Houde公司在法国正式投放市场。该药具有独特的双重延迟控制释放的机制，通过抑制H⁺/K⁺-ATP的生成，从而减少胃酸的产生，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。右旋兰索拉唑是兰索拉唑的单一光学异构体，与兰索拉唑相比，右旋兰索拉唑具有显著的质子泵抑制作用，并且右旋兰索拉唑的药效优于兰索拉唑外消旋体，同时其毒副作用要低于外消旋体，为治疗相关胃病提供了另一种治疗选择。

右旋兰索拉唑的合成方法主要有兰索拉唑硫醚的不对称催化氧化法、兰索拉唑消旋体的拆分法。兰索拉唑消旋体的拆分法由于原料价格高、产品收率较低及反应时间较长，己逐步淘汰。兰索拉唑硫醚的不对称催化氧化法与后一种方法相比具有成本低，产品纯度高，对映选择性高，收率较高，环境友好等优点，是合成右旋兰索拉唑的很有前景的一种方法。

国内外对兰索拉唑硫醚的不对称催化氧化制备右旋兰索拉唑进行了一系列的研究：1984年Kagan等(P.Pitchen,E.Dunach,M.N.Deshmukh and H.B.Kagan,J.Am.Chem.Soc.,1984,106,8188.)首次改进了Sharpless氧化体系，并将其应用于硫化物的不对称氧化，以tert-Butyl hydroperoxide:Ti(O-iPr)₄:(R,R)-DET:H₂O＝1:1:2:1的比例进行硫醚的氧化，得到的产物亚砜的e.e.值为90％，但是存在反应条件复杂，转化率较低等不足的缺点。

E.M.拉森等人在专利CN1157614中披露了运用Sharpless氧化体系制备右旋兰索拉唑的方法，以Ti(O-iPr)₄、(R,R)-DET、H₂O作为催化剂，DIPEA作为有机碱，制得的右旋兰索拉唑e.e.值大于80％，但是收率只有30％，该方法虽然可以一定程度上满足工业生产的要求，但还是存在收率较低，得到的产物稳定性不足等缺点。

张宏等人(张宏,王艳戎,罗兰.R-兰索拉唑的合成[J].化学世界，2015，56(9)：548-550，553.)以D-(+)-樟脑磺吖嗪为氧化剂，异丙醇为溶剂，DBU为碱，使混合物在30℃下发生不对称氧化反应，经二氯甲烷和乙醇-氨水除杂、甲醇-水溶液进行异构体分离，得到所需的产物收率40％，纯度99.86％，e.e.值99.4％，该方法虽然相对来说优于改进的Sharpless不对称氧化体系，但是氧化剂D-(+)-樟脑磺吖嗪合成步骤较为繁琐，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的和高收率的兰索拉唑硫醚不对称氧化制备右旋兰索拉唑的方法。以(R,R)-酒石酸单乙酯为原料制备的手性六齿配体与Ti(O-iPr)₄、H₂O构成不对称氧化催化体系，催化兰索拉唑硫醚不对称氧化制备右旋兰索拉唑的方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种由六齿手性配体催化制备右旋兰索拉唑的方法，按如下步骤进行：以式I所示的兰索拉唑硫醚为原料，并在溶剂中溶解，加入Ti(O-iPr)₄和式II所示的六齿手性配体，恒温下搅拌至全部溶解后加入催化剂量的水，再加入有机胺，降至室温后，缓慢滴加氧化剂进行反应，反应完毕即可得到式III所示的右旋兰索拉唑。