[发明专利]一种来那替尼和汉黄芩素共晶体及其应用

说明书

本发明涉及一种用于预防和/或治疗癌症的药物复合物及其应用，所述药物复合物以来那替尼和汉黄芩素作为活性成分，其中来那替尼和汉黄芩素以共晶体的形式存在。本发明的复合物有良好的抗癌作用，尤其是对乳腺癌，来那替尼和汉黄芩素的共晶体提高了难溶性药物来那替尼的溶解性和生物利用度，与两者的物理混合物相比有更显著的抗癌效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗癌症，特别是乳腺癌的药物复合物，所述药物复合物以来那替尼和汉黄芩素以活性成分，两者以共晶体的形式存在。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织( WHO) 2017 年2月提供的报道，2015年全世界新发现的妇女乳腺癌患者约120 万例，死亡57.1 万例，中国每年有16.9万例患者被新确诊为乳腺癌，其中20%～30%人罹患HER2阳性乳腺癌。近年来世界各国乳腺癌发病率有迅速上升的趋势，已居女性恶性肿瘤死亡率首位。

来那替尼（Neratinib maleate）一种口服有效的、不可逆的泛人表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，有效成分为来那替尼游离碱。化学名为( E)-N- { 4-［［3-氯-4-［(吡啶-2-基)-甲氧基］苯基］氨基］-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-丁- 2-烯酰胺。来那替尼( neratinib) 通过阻止EGFR、HER1、HER2 和HER4 信号通路转导，发挥抗癌作用。然而，来那替尼的共同缺陷在于水溶性差，存在溶解速度慢、体外溶解度低、生物利用度低的缺点，使药物的吸收和治疗效果都受到影响。

汉黄芩素（wogonin）是黄酮类化学成分，能够激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）并抑制PI3K-Akt-Survivin通路，引起乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌等多种癌症细胞凋亡。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）能有效诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞无害，但是许多肿瘤细胞能够抵抗TRAIL引起的凋亡。汉黄芩素通过抑制c-FLIP（cellular FADD-like IL-1β-concerting enzyme-inhibitory protein）蛋白表达和促进TRAIL-R2蛋白表达，从而抑制肿瘤细胞对TRAIL的抵抗。

共晶技术是在不改变药物活性成分的前提下可以提高药物溶解度，从而改善药物吸收，提高生物利用度。共晶技术是改善难溶性药物的溶解度的有效方法。其原理是使共晶形成物与药物API中的羟基、氨基等基团通过氢键形成新的结晶形式，原有的晶格堆积和分子排列方式发生改变，形成共晶体。

发明内容

本发明意外的发现，黄酮类化合物汉黄芩素不但本身具有抗癌作用，而且可以作为共晶形成物与来那替尼形成共晶体，两者的共晶体不但显著改善来那替尼的溶解性，进而提高来那替尼的生物利用度，而且来那替尼和汉黄芩素两种药物之间相互作用，协同增效，与简单的物理混合相比，具有显著提高的抗癌活性。

因此，本发明旨在提供一种以来那替尼和汉黄芩素作为活性成分的复合物，其中所述来那替尼和汉黄芩素以共晶体的形式存在。所述复合物用于预防和/或治疗癌症，特别是乳腺癌。

本发明一方面提供一种来那替尼和汉黄芩素的复合物，其中所述来那替尼和汉黄芩素以共晶体的形式存在，其中，来那替尼和汉黄芩素的摩尔比为1：5至5：1，优选摩尔比为1：1。两种药物以上述摩尔比形成非共价结合形成的共晶体复合物。

进一步的，所述来那替尼-汉黄芩素共晶体复合物的X射线粉末衍射图谱中，衍射角度2θ包含在7.565°、9.295°、13.250°、19.030°、20.145°、22.078°、24. 788°以及27.500°位置的衍射峰。

进一步的，所述来那替尼-汉黄芩素共晶体复合物的差示扫描量热（DSC）法测定该共晶体的熔点为257.5℃。