[发明专利]一种缬沙坦化合物的精制方法

说明书

本申请涉及一种缬沙坦的精制方法，主要去除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，具体方法是：首先，将缬沙坦溶于有机溶剂，并用酸性水溶液洗涤，分离除去水相；其次，在有机溶剂‑水的二元溶剂体系中使缬沙坦成盐而转溶于水中，分离除去有机相；然后，酸化水相重新生成缬沙坦，并加入有机溶剂溶解游离出的缬沙坦，分离除去水相；最后，分离出的有机相经过干燥后进行结晶即可得到精制缬沙坦。本申请提供的方法能够高效率的消除缬沙坦中的亚硝胺类杂质，使其残留水平降至30ppb以下。

技术领域

本申请属于医药技术领域，特别涉及一种缬沙坦精制方法。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)，化学名称为N-(1-戊酰基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，结构式如下：

缬沙坦由诺华公司(Novatis)开发，1996年7月1日首先在德国获准上市，是第二个获准用于临床治疗高血压的非肽类血管紧张素II(A-TII)I型受体拮抗剂。缬沙坦可以通过阻断血管紧张素II在许多组织(如血管平滑肌和肾小球)中与AT1受体的结合而影响血管收缩和醛固酮的升血压作用。缬沙坦用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用，同时不影响心律，不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平，副作用小，有良好的应用和市场前景。

目前文献报道的关于缬沙坦的合成方法主要采用以下路线：

专利文献WO2005021535A2以L-缬氨酸甲酯盐酸盐和四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯作为起始原料，经过缩合、戊酰化、皂化、酸化、脱保护基等操作，得到缬沙坦。

专利文献US5399578以L-缬氨酸甲酯盐酸盐和4-甲酰基-2’-氰基联苯作为起始原料，经过还原胺化反应、正戊酰化反应、上四氮唑反应，再经过皂化、酸化生成缬沙坦。

专利文献WO2004026847A1以L-缬氨酸苄酯对甲磺酸盐和4-溴甲基-2’-氰基联苯作为起始原料，经过缩合、戊酰化、上四氮唑和氢化还原，得到缬沙坦。

以上所述的合成路线中均涉及四氮唑环的合成，反应原理为催化剂作用下的有机腈和叠氮化钠的环合反应。由于环合反应需要较高的反应温度和较长的反应时间，因此常使用高沸点的非质子极性溶剂DMF(N，N-二甲基甲酰胺)作为溶剂以提高反应效率。但在高温下，反应体系中的DMF存在分解成二甲胺的风险，且后处理步骤中常使用亚硝酸钠对过量的叠氮化钠进行淬灭，而亚硝酸钠与DMF的分解产物二甲胺在路易斯酸类催化剂(如氯化锌等)的酸性条件下会生成微量副产物N-二甲基亚硝胺(分子式C₂H₆N₂O，结构简式(CH₃)₂NNO，分子量74.08，缩写为NDMA)。相关的反应机理如下：

NDMA为典型的亚硝胺类化合物，对已试验的啮齿类等7种动物经不同染毒途径(包括经口和吸入)均显示出致癌作用，已确定为动物致癌物，靶器官主要为肝和肾。美国政府工业卫生学家协会(ACGIH)已将NDMA列为人类可疑化学致癌物。

欧洲药典委员会(EDQM)目前按照ICH-M7的要求将亚硝胺类化合物定义为具有警示结构的基因毒性杂质，其中NDMA的可接受限度指标暂定为0.3ppm，且要求在一定期限内过渡为最终的0.03ppm。