[发明专利]用于治疗淋巴瘤或T-细胞恶性疾病的化合物

说明书

本发明涉及在淋巴瘤或T细胞恶性疾病的治疗中使用的替诺莫司汀(tinostamustine)。当施用至患者时，替诺莫司汀可能会引起副作用，并且期望将这样的副作用最小化。本发明限定了一种改进的治疗，其中所施用的替诺莫司汀的剂量基于患者的血小板计数而变化。

技术领域

本发明涉及在治疗淋巴瘤或T-细胞恶性疾病中使用的替诺莫司汀(tinostamustine)。

背景技术

淋巴瘤是淋巴系统的癌症。有两种主要类型的淋巴瘤，即霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

非霍奇金淋巴瘤是更常见的淋巴瘤形式。淋巴系统遍布全身，并且因此可以在身体的几乎所有部位发现非霍奇金淋巴瘤。在患有非霍奇金淋巴瘤的患者中，他们白细胞(淋巴细胞)中的一些异常分裂。它们不像正常细胞那样有任何休息时间，并且它们开始不断地分裂，所以产生了太多不会自然死亡的细胞。这些细胞在完全成熟之前就开始分裂，并且因此不能像正常的白细胞那样抵抗感染。异常淋巴细胞开始聚集在淋巴结或其他地方如骨髓或脾脏中。然后它们可以长成肿瘤并开始在淋巴系统或它们生长的器官内引起问题。例如，如果淋巴瘤始于甲状腺，则它可以影响甲状腺激素的正常产生。有许多不同类型的非霍奇金淋巴瘤。它们可以按几种不同的方式分类。一种方式是通过所影响的细胞类型。在非霍奇金淋巴瘤中，两种类型的淋巴细胞会受到影响-B细胞和T细胞。这被归类为B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。大多数患有非霍奇金淋巴瘤的人患有B细胞淋巴瘤。T细胞淋巴瘤在青少年和年轻人中更为常见。

霍奇金淋巴瘤的细胞在显微镜下具有特定的外观。这些细胞被称为ReedSternberg细胞。非霍奇金淋巴瘤不具有Reed Sternberg细胞。对于医生来说重要的是能够区分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤细胞，因为它们是两种不同的疾病。在霍奇金淋巴瘤中，是淋巴结中的细胞已经癌变。

2009年非霍奇金淋巴瘤患者的五年存活率为63％，而同期的霍奇金淋巴瘤患者的存活率为83％。

T-细胞恶性疾病包括T-细胞幼淋巴细胞白血病，这是一种罕见且不常见的恶性肿瘤(malignancy)，以胸腺后起源的小型或中型幼淋巴细胞增殖为特征，具有独特的临床、形态学、免疫表型和细胞遗传学特征。外周血、骨髓、淋巴结、肝脏、脾脏和皮肤都可能参与其中。临床病程典型地非常具有侵略性，对常规化学疗法反应差并且存活率短。

化学疗法涉及破坏细胞复制或细胞代谢。然而，由于难以特异性靶向癌细胞，所以化学疗法往往会导致严重的毒性副作用。因此，需要更有效的癌症治疗，特别是用于淋巴瘤的治疗。特别地，需要使用最高可能剂量的化疗剂并且因此提供最大治疗益处的治疗方法。然而，有利地，该剂量应该定制，并且不超过特定患者可以耐受的最大剂量。

WO 2010/085377公开了替诺莫司汀(或EDO-S101)，其是一流(first-in-class)烷基化脱乙酰基酶抑制分子：

替诺莫司汀在体外和体内模型中均显示出针对淋巴瘤的强效活性(参见一流烷基化组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)融合分子EDO-S101针对霍奇金淋巴瘤(HL)的肿瘤细胞(包括苯达莫司汀(Bendamustine)耐受性克隆体)发挥强效临床前活性，Di Filippi R等，美国血液学会第57届年会暨博览会(ASH)，2015年12月6日)。

发明内容

在第一方面，本发明提供了在治疗患者的淋巴瘤或T-细胞恶性疾病中使用的替诺莫司汀或其药用盐，其中所述治疗包括：

(a)确定患者的初始血小板计数是等于或高于第一值、等于或低于第二值还是在第一值和第二值之间，其中第一值大于第二值；并且

(b)如果初始血小板计数高于第一值，则向患者施用第一量的替诺莫司汀或其药用盐，如果初始血小板计数等于或低于第二值，则施用第二量的替诺莫司汀，而如果初始血小板计数在第一值和第二值之间，则施用第三量的替诺莫司汀，其中第一量大于第三量，并且第三量大于第二量。