[发明专利]含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐、酒石酸盐或者其组合的药物组合物、及其制备方法

说明书

本发明涉及含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐化合物(在下文中被称为CG200745PPA)或其衍生物的药物组合物，并且可以提供形式为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂或注射剂的药物组合物。通过提供呈各种形式的组合物，当口服给药困难时，可以选择并容易地施用合适的形式。

技术领域

本发明涉及包含烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐化合物、烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐化合物或者其组合的药物组合物。

另外，本发明涉及用于制备该药物组合物的方法。

背景技术

组蛋白是与真核细胞核中的DNA结合的碱性蛋白质，并且在各组蛋白分子中的特定赖氨酸残基的氨基上发生可逆的组蛋白乙酰化。该组蛋白乙酰化反应与染色质高级结构的形成或细胞分裂周期有关，因此其参与基因信息表达的调节，并且稳定地受组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)调节。已知这些酶通过乙酰化中和存在于组蛋白的氨基末端的赖氨酸残基(在H4的情况下有4个残基)的正电荷以诱导转录活性，或者通过脱乙酰化再次释放电荷以抑制转录，由此诱导组蛋白乙酰化水平的平衡，从而在转录水平下调节基因表达。

最近已发现HDAC在促进细胞增殖中发挥作用，因为其在不良环境条件(如缺氧、低葡萄糖和细胞癌变)中被高度表达以抑制细胞增殖的表达。因此，认为其是对细胞癌变和分化的调节中的重要因素。也就是说，虽然染色质的高度乙酰化抑制细胞增殖并促进分化，但HDAC在通过组蛋白的脱乙酰化而诱导细胞增殖中发挥了关键作用。这得到了通过用HDAC抑制剂治疗而抑制细胞增殖或血管生成的结果的支持。需要开发具有较高选择性和优异的药用功效的HDAC抑制剂。因此，本发明人证实了烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺作为HDAC抑制剂的可能性，并因此已对此进行了研究。

然而，因为烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺具有吸收大气中水分的性质，所以会出现易受物理化学稳定性影响的问题。用于去除由水分吸收所产生的相关物质的大量纯化操作会增加生产成本，并且高吸湿性导致难以保持固体状态，从而导致难以大批量生产固体制剂。存在的缺点在于需要单独的冷冻储存装置或方法(例如包装)。

因此，需要研究作为稳定的HDAC抑制剂的药物组合物，其具有快速表达效果并且便于制造。

发明内容

技术问题

本发明提供包含烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺盐酸盐化合物、烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐化合物或者其组合的形式为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂或注射剂的药物组合物。

另外，本发明提供用于制备该药物组合物的方法。

解决问题的方案

为了解决以上问题，本发明提供了包含式1的化合物(烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐)、式2的化合物(烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐)或者其组合的形式为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂或注射剂的药物组合物。

[式1]

[式2]

在式1或2中，