[发明专利]乳酸盐保护的低糖血治疗糖酵解依赖性病理状况特别是癌症

说明书

本发明涉及一种用于治疗人或动物的糖酵解依赖性病理状况的试剂盒，包含组成部分乳酸、胰岛素和葡萄糖以及可选的一种或多种组成部分，所述一种或多种组成部分选自胰高血糖素抑制剂、α‑β肾上腺素能阻断剂和抗糖尿病药剂。该治疗包括将组成部分乳酸、胰岛素和葡萄糖血管内，特别是静脉内递送至要治疗的人或动物的循环中，以诱导低血糖和高乳酸盐血症。所述糖酵解依赖性病理状况选自由癌症、细菌感染或寄生虫感染组成的组。

技术领域

本发明涉及一种试剂盒，其包含用于治疗人或动物中糖酵解依赖性病理状况的多种组成部分。

背景技术

癌症是全球主要的死亡原因，其发病率不断上升，2015年造成超过800万人死亡。在全球范围内，近六分之一的死亡是由于癌症造成的。存在许多不同形式的癌症，也存在各种形式的治疗，例如手术，化学疗法、放射疗法、激素疗法、免疫疗法和其他形式的靶向疗法。许多形式的癌症无法被治愈，并且并非所有疗法都能在所有患者中同样成功，因此对新的治疗形式仍有很大需求。

本发明旨在直接干扰癌细胞和癌组织的代谢。正常组织在加压有氧条件(stressed aerobic condition)下可能会通过糖酵解间歇性地产生大量的乳酸盐，而许多癌症即使提供了充足的氧也会连续不断地产生这种乳酸盐。这种由癌症引起的明显的有氧糖酵解称为瓦博格效应(Warburg effect)。该效应是癌症的独特性质，并且被定义为即使存在足够的氧气，肿瘤也会吸收大量葡萄糖，同时产生大量乳酸。

¹⁸F-脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(FDG-PET)扫描检测出由于瓦博格效应而导致葡萄糖摄取增加的恶性组织。FDG-PET在癌症诊断和/或随访中的常规用途已得到极大扩展。FDG-PET扫描显示在胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、软组织癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的瓦博格效应。FDG-PET还显示出在更具播散性的恶性肿瘤例如霍奇金淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中的瓦博格效应。这些清单涵盖了绝大多数类型的癌症，这一事实突显了瓦博格效应在癌症中的核心作用。

FDG-PET阳性程度与肿瘤酸中毒密切相关，FDG-PET阳性程度和肿瘤酸中毒均与较差的临床预后有关，因此使得FDG-PET与瓦博格效应和预后直接相关。

癌细胞的高乳酸产量可导致细胞外肿瘤组织及其环境的酸化。这种在低氧和非低氧情况下的局部酸中毒以及乳酸盐升高确实是许多肿瘤的特征，其中更显著的酸中毒与浸润可能性增加有关。还已经证明，局部乳酸性酸中毒通过诱导非恶性细胞的凋亡和坏死而起到降解包围癌症的组织的作用。

即使恶性细胞具有通过氧化磷酸化产生的足够ATP，它们仍会使用葡萄糖并需要葡萄糖来进行特定的以糖酵解为动力的过程，这些过程通常是膜结合的。这些以糖酵解为动力的过程(例如通过所谓的ABC转运蛋白快速赶走化学治疗剂)可用于肿瘤细胞的浸润(迁移)和防御目的，并促进对化学疗法的抗性。同样，糖酵解还通过使肿瘤创建低氧和酸中毒的微环境而促进对放射疗法和免疫疗法的抗性，这使得肿瘤对辐射的敏感性较小，并抑制了免疫细胞攻击癌症的有效性。

因此，已经提出了抑制糖酵解作为抗癌治疗的策略。尽管降低的葡萄糖的作用在体外具有强烈的杀肿瘤性，但由于宿主通常需要葡萄糖，因此体内深度低血糖本身可迅速致死。这导致提出了为非恶性组织提供“救助燃料”，同时用胰岛素降低全身葡萄糖水平以拒绝给予肿瘤生长所需的燃料。已经提出了诸如甘油的化合物，尽管甘油不能绕过糖酵解，甚至可以诱导葡萄糖水平升高。

糖酵解可以比氧化磷酸化快若干个数量级。因此，在人和动物中，在生理条件或病理生理条件下，乳酸盐充当必不可少的缓冲液，使这两个ATP生成过程能够独立且最佳地进行。因此，“乳酸盐穿梭”存在于微观和宏观水平上，即从细胞水平到全身水平。因此，类似于葡萄糖，乳酸盐是被诸如心脏、骨骼肌、大脑、肾脏和肝脏的器官氧化的主要燃料。