[发明专利]螯合剂的无定形形式及其制备方法

说明书

本发明提供了螯合剂的无定形形式，特别是其中所述螯合剂包含乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1‑羟基乙烷1,1‑二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸或植酸，或任何一种或多种上述酸的盐，或两种或更多种任何上述酸或其盐的混合物。本发明提供了一种制备螯合剂的无定形形式的方法，其包括以下步骤：a)将螯合剂溶解在合适的溶剂中；b)任选地，纯化溶液；c)分离螯合剂的无定形形式；d)任选地，对所述螯合剂的无定形形式进行后干燥或调理。

技术领域

本发明一般涉及螯合剂的新的稳定的无定形形式、组合物和其用途，并涉及一种制备稳定的无定形的螯合剂、特别是其颗粒的方法。更具体地说，本发明涉及一种制备无定形的螯合剂的方法，该方法是将螯合剂溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中，任选地，纯化溶液，并通过除去溶剂、优选地通过喷雾干燥，分离基本上无定形的螯合剂的颗粒。此外，根据本发明的方法制备的无定形颗粒在粒度批次之间的一致性和溶解性方面具有有利的特性。这些试剂可以应用于例如药物领域，特别是在组合物中具有这些赋形剂的新型配制物中。

背景技术

螯合剂是其结构允许其两个或更多个供电子原子(或位点)同时连接到单个金属离子的化合物(Flora等，2015)。这些分子也称为螯合掩蔽剂(chelants)、螯合剂(chelators)或多价螯合剂(sequestering agents)。

螯合剂的一些实例是乙二胺四乙酸/乙底酸(EDTA)、乙底酸钠(Na-EDTA)、乙底酸二钠(2Na-EDTA)、乙底酸二钾(2K-EDTA)、乙底酸二钠钙(2NaCa-EDTA)、乙底酸三钠(3Na-EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸/喷替酸(DTPA)、二亚乙基三胺五乙酸钙三钠(3NaCa-DTPA)、次氨基三乙酸(NTA)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)、1-羟基乙烷1,1-二膦酸(HEDP)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、亚氨基二琥珀酸(IDS)壳聚糖、氧肟酸、草酸、半乳糖二酸、偏磷酸、植酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸或麦芽酚。一些最常用的螯合剂是EDTA、2Na-EDTA、2NaCa-EDTA和DTPA。结构式如下所示：

螯合剂不仅用于工业和农业应用，例如化学水处理、肥料、纸和纺织品生产、清洁和洗衣作业、防止/抑制微生物生长、土壤修复、废物和废水处理、金属电镀和其他表面处理、鞣制过程(tanning processes)、水泥外加剂、摄影、食品和化妆品。它们还用于多种医学应用，例如螯合疗法以使有毒金属试剂解毒，将它们转化成惰性形式，作为MRI(核磁共振成像)扫描中的造影剂，作为放射性同位素螯合剂和作为赋形剂或加工助剂用于药物中。

在制药工业中，可以将螯合剂加入配制物中以防止自氧化；它们通过与重金属离子形成络合物而起作用，所述重金属离子通常需要引发氧化反应(Loftsson.2014)以及螯合来自用于制造、储存和递送治疗剂的组分和材料的金属可浸出物(Zhou等人，2010)。

螯合性质在生物药物中具有重要的意义。与小分子相比，由于蛋白质的物理化学性质对其结构和构象的强依赖性，自然界中的蛋白质表现出显著的低稳定性。这种和它们通常较大的尺寸提供了与可浸出物(如金属离子)潜在相互作用的多个位点，增加了降解和活性损失的风险。金属螯合剂EDTA二钠(2Na-EDTA)已经普遍用于肠胃外配制物中。DTPA也已经用于几种经批准的肠胃外产品(Zhou等人，2010；FDA非活性成分数据库)。

螯合剂如EDTA和DTPA仅在室温下的较高pH(约8)下才可溶于水，这是可影响蛋白质的结构和构象的条件。

有几种用于制备无定形形式或无定形固体分散体的技术，即，但不限于，冷冻干燥、沉淀、熔融挤出和喷雾干燥。