[发明专利]血液病的低强度治疗

说明书

本发明涉及使用柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体组合物CPX‑351的低强度治疗来治疗不符合标准强化化疗治疗条件的血液增生疾病患者的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年9月25日提交的美国临时申请号62/736,393和2018年11月28日提交的美国临时申请号62/772,372的优先权，其各自内容通过引用其全部内容纳入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗不符合常规化疗治疗条件的患者的组合物和方法。更具体地说，本发明涉及对胞苷类似物和蒽环类药物组合治疗敏感的血液病的治疗。

背景技术

包括胞苷类似物和蒽环类药物的联合化疗已经被充分地研究用于治疗各种癌症或血液增生性疾病。已证明胞苷类似物、阿糖胞苷和蒽环类药物如柔红霉素的药物混合物对恶性血液病患者有一定疗效。见例如Tallum等人，Blood，106:2243(2005)。

阿糖胞苷(阿拉伯糖苷胞嘧啶，Ara-C或1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶)是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要在细胞分裂的S期期间影响细胞。在细胞内，阿糖胞苷被转化为阿糖胞苷-5'-三磷酸(ara-CTP)，这是一种活性代谢物。其作用机制尚不完全清楚，但ara-CTP似乎主要通过抑制DNA聚合酶发挥作用。掺入DNA和RNA也可能有助于阿糖胞苷的细胞毒性。阿糖胞苷对培养的多种增殖中的哺乳动物细胞具有细胞毒性。

盐酸柔红霉素是由天蓝淡红链霉菌(Streptomyces coeruleorubidu)菌株产生的蒽环类细胞毒性抗生素的盐酸盐。柔红霉素通过一些可能的作用机制具有抗有丝分裂和细胞毒活性。柔红霉素通过插入碱基对之间与DNA形成复合物。它通过稳定DNA拓扑异构酶II复合物抑制拓扑异构酶II活性，阻止拓扑异构酶II催化的连接-重连接反应的重连接部分。单链和双链DNA断裂结果。柔红霉素还可抑制聚合酶活性，影响基因表达的调节，并对DNA产生自由基损伤。柔红霉素具有抗多种动物肿瘤的作用，无论是移植瘤还是自发性肿瘤。

自1973年以来，阿糖胞苷联合蒽环类药物与其它方案相比已成为急性髓细胞白血病(AML)的标准一线治疗方案。直到最近，AML的护理标准是在经典的“7+3”方案中给予联合的阿糖胞苷和柔红霉素，其中连续7天给予阿糖胞苷，在这连续的7天中前3天给予柔红霉素。研究了添加6-硫鸟嘌呤或依托泊苷等其他药物以及剂量或给药时间表的变化，以改善疗效，但虽然取得了增量收益，但40年来的蒽环类药物和阿糖胞苷的使用仍然是AML标准诱导治疗的基础。

2017年，FDA批准了(也称为“CPX-351”，此处可互换使用)，一种阿糖胞苷和柔红霉素5:1的固定剂量脂质体组合，随时间向患者递送给予的比率，用于治疗患有两种类型的高风险急性髓系白血病(AML)的患者：新诊断的治疗相关AML(t-AML)或伴有骨髓增生异常相关改变的AML(AML-MRC)。与标准的7+3疗法相比，CPX-351显示了这些患者的总生存率方面的显著改善。早期临床研究的结果也显示了对其他白血病或血液病如骨髓增生异常综合征(MDS)和某些淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的良好治疗效果。

不幸的是，由于年龄和/或合并症，许多血液系统恶性肿瘤患者没有资格接受标准强化化疗(ICT)，即ISICT患者或对象，包括大约50％的AML患者。这些ISICT患者的标准治疗方法是低甲基化药物(HMA)和小剂量阿糖胞苷(LDAC)。然而，HMA和LDAC的单药活性令人沮丧，有效率低于约20％，中位总生存期仅为7-10个月。

认识到仍然需要提高ISICT患者的疗效，本发明人确定了CPX-351的低强度疗法(LIT)，用于这些不符合标准强化化疗条件的患者。此外，这种LIT疗法提供了一种骨髓抑制模式，允许它与其他适合这些患者群体的低强度药物相结合。

发明内容