[发明专利]曲奥舒凡的冻干物

说明书

描述了曲奥舒凡的冻干物，其在短的重构时间和高纯度和稳定性方面具有有利的特性，并且其在癌症的治疗以及用于骨髓或血液干细胞移植之前的调理治疗方面是特别有用的。

本发明涉及包含曲奥舒凡(treosulfan)的新的晶型B的冻干物，该冻干物具有用作药物组合物的非常有利的特性，并且特别是可以快速重构以形成即用溶液并显示出高稳定性和高纯度。

化学名称(2S,3S)-(-)1,4-二(甲磺酰氧基)-2,3-丁二醇或L-苏糖醇-1,4-二(甲磺酸酯)的曲奥舒凡具有以下化学式：

在DE 1 188 583和DE 1 193 938中已经公开了曲奥舒凡的化学合成，其例如通过使L-1,4-二溴丁烷-2,3-二醇与甲磺酸的银盐反应来进行。

曲奥舒凡是白消安的二羟基衍生物，并且鉴于其烷基化DNA的能力，它可以用作抗肿瘤剂。它本身或与其他化学疗法例如美法仑和达卡巴嗪组合用于卵巢癌的治疗(Baynes等人，Blood 96(11)：170a，摘要，No.731，2 000)。对于卵巢癌的治疗，使用曲奥舒凡的单一疗法涉及向患者给予8g/m²体表面积的量，而使用曲奥舒凡和顺铂的联合疗法涉及以5g/m²的量给予曲奥舒凡。

曲奥舒凡也已用于治疗晚期不可切除的非小细胞肺癌(Pawel等人，Onkologie21：316-319；1998)。

此外，EP 1227808A1公开了在将骨髓或血液干细胞移植至患者之前，将曲奥舒凡用于调理疗法中。在这样的调理疗法中，可以将曲奥舒凡的给药与任意一种其他药剂，例如环磷酰胺、卡铂、噻替哌(thiotepa)、美法仑、氟达拉宾、免疫抑制抗体的给药或对人体的照射有效地组合。与使用白消安相比，可以主要或完全避免严重的副作用。甚至可以使用高剂量的曲奥舒凡，而不会引起严重的肝脏、肺、肾或中枢神经系统毒性。在骨髓或造血干细胞的同种异体移植之前，调理阶段包括2至7天的时间段，曲奥舒凡的总剂量为至少20g/m²体表面积。

曲奥舒凡作为用于口服的胶囊和由曲奥舒凡组成的用于制备输注溶液的无菌粉是可商购的。该溶液在约15至30分钟内静脉内给予。这些产品中的曲奥舒凡是表现出粉末X-射线衍射图(XRPD)的晶型，其在7.69±0.2、15.43±0.2、18.74±0.2、19.14±0.2、19.77±0.2、20.15±0.2、20.28±0.2、21.24±0.2、21.74±0.2、22.07±0.2、22.96±0.2、23.24±0.2、24.36±0.2、25.29±0.2、28.05±0.2、28.28±0.2、28.97±0.2、30.10±0.2和40.55±0.2度的2θ处具有特征峰。该晶型在下文中称为A型，并且其XRPD图在图2中示出。

为了制备用于输注的溶液，将商业无菌粉末溶解在例如水中至50mg/ml的浓度，并将所得溶液用例如等渗的NaCl溶液稀释。然而，用作溶剂的水必须温热至30℃用于重构步骤。此外，粉末必须从小瓶的壁上完全除去。该步骤对于避免形成粘附至壁上的粉末颗粒很重要。曲奥舒凡的A型的这种粘性颗粒难以溶解，并且它们延长完全溶解的时间。由无菌粉末制备输注溶液的整个过程，包括小瓶的准备、水的必要温热以及粉末的完全溶解，需要约10分钟。此外，使用温热的溶剂增加不期望的降解的风险。

WO 2015/107534涉及曲奥舒凡的两种据称新颖且独特的多晶型，称为I型和II型。该文献缺乏任何关于如何获得II型的说明，且因此缺乏II型的可实施的公开内容。仅以非常普通的方式描述了用于制备I型的方法，并且据说其仅涉及从有机溶剂或其混合物中重结晶，其中提及了一些优选的有机溶剂。没有提供制备I型的具体过程的公开内容。I型给出的x-射线粉末衍射图非常类似于可商购产品的晶型A的x-射线粉末衍射图，其在下面的图2中表示，表明这些晶型实际上是相同的。最后，WO 2015/107534也描述了冻干制剂，据称其通常包括I型的曲奥舒凡。