[发明专利]特利加压素组合物及其用途

说明书

本文描述了包含特利加压素的药物组合物，以及使用它们的治疗方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月15日提交的美国临时申请62/685,447的优先权权益，将其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本文描述了包含特利加压素(terlipressin)的稳定的药物组合物，以及使用它们的治疗方法。

背景技术

肝硬化是肝脏的慢性障碍，其中瘢痕组织代替了正常肝脏。当流到肾脏的血液不足时，肝硬化患者会发展肾脏疾病，称为肝肾综合征。特利加压素是通过收缩血管来增加到肾脏的血流的一种药物，已经显示可帮助患有肝肾综合征的人。

特利加压素，也称为三甘氨酰赖氨酸后叶加压素，是一种合成肽。它是血管加压素的类似物，血管加压素是一种内源血管活性激素。在美国之外的许多国家，已经批准特利加压素用于治疗肝硬化的危及生命的并发症，包括肝肾综合征(HRS)和食道出血(EVB)。特利加压素的结构式如下：

它还可以表示为如下：

由于特利加压素的短半衰期，它的应用受限于医院环境中。0.1mg/mL是特利加压素的现有的辉凌(Ferring)液体配制品。所述产品可用作在具有8.5mL的填充体积的10mL玻璃安瓿类型I中的注射用溶液。所述产品含有0.1mg/mL的特利加压素游离碱(对应于作为乙酸盐的约0.12mg/mL)、20mM乙酸盐缓冲液和9mg/mL的NaCl。所述产品的pH是pH 3.5-4.5，其中在3.6-3.9之间调节pH。所述产品必须储存在冰箱中，并且在2℃-8℃下具有24个月的保质期。为了改善产品在医院外(例如救护车中)的可用性，希望开发具有在室温下(约25℃或约30℃)稳定至少1或2年的、改善的保质期的液体特利加压素配制品。

发明内容

一方面，本文提供药物组合物，所述药物组合物包含特利加压素或其药学上可接受的盐、按提供组合物中5mM或更少的总缓冲液浓度的量的一价有机缓冲盐、任选地等渗剂、和水。所述组合物可以具有从约4.5至约6的pH。在一些实施例中，所述组合物具有从约4.5至约5.5的pH。

在一些实施例中，所述等渗剂是或包含甘露醇。在一些实施例中，所述等渗剂是或包括选自以下中的一种或多种的盐：硫酸钾(K₂SO₄)、硫酸铵((NH₄)₂SO₄)、硫酸钠(Na₂SO₄)、硫酸镁(MgSO₄)、氯化钠(NaCl)、和碘化钠(NaI)。在一些实施例中，所述等渗剂包含氯化钠，例如从约1mg/mL至约10mg/mL的浓度范围。在一些实施例中，所述等渗剂包含甘露醇，例如从约30mg/mL至约70mg/mL的浓度范围。

在一些实施例中，所述缓冲盐是选自乙酸盐缓冲盐和苯甲酸盐缓冲盐中的一种或多种。在一些实施例中，乙酸盐缓冲盐选自以下中的一种或多种：乙酸钠、乙酸铵、和乙酸钾。在一些实施例中，乙酸盐缓冲盐是乙酸钠。在一些实施例中，缓冲盐按以下量存在，所述量提供范围从约0.1mM至约5mM的总缓冲液浓度。

在一些实施例中，药物组合物包含按以下量的特利加压素或其药学上可接受的盐，所述量提供从约0.1mg/mL至约5mg/mL特利加压素游离碱。在一些实施例中，药物组合物包含按以下量的特利加压素乙酸盐，所述量提供从约0.1mg/mL至约5mg/mL特利加压素游离碱。

在一些实施例中，药物组合物包含以下或基本上由以下组成：按提供从约0.1mg/mL至约5mg/mL特利加压素游离碱的量的特利加压素乙酸盐、按提供范围从约0.1mM至约5mM的总乙酸盐浓度的量的乙酸钠、任选地按范围从约1mg/mL至约10mg/mL的浓度的氯化钠、和水。