[发明专利]新的肌肉因子及其用途

说明书

本发明提供了具有肌肉因子活性的C1orf54多肽及其变体，以及用于治疗、减轻或预防肌肉相关障碍的组合物和方法。

技术领域

本发明涉及染色体1可读框54(C1orf54)多肽及其变体。本发明提供了具有肌肉因子(myokine)活性的人染色体1可读框54(C1orf54)多肽及其变体。本发明提供了用于在疗法中使用的人染色体1可读框54(C1orf54)多肽及其变体。特别地，本发明提供了具有肌肉因子活性，用于治疗、减轻或预防肌肉相关障碍的C1orf54多肽及其变体。

背景技术

许多常见的急性和慢性病症与肌肉骨骼损伤有关。例如，患有手术后废用性萎缩、下肢损伤、重症监护病房(ICU)肌病、或衰老相关性健康限制的患者通常经历肌肉质量和功能的逐渐丧失。肌肉质量或强度的降低(通常与再生受损相结合)会产生不良后果，如严重的功能受限、摔倒的风险增加、残疾和生活质量降低。肌肉骨骼损伤常见于我们现代社会跨越所有社会人口阶层的所有年龄段的男性和女性，并影响全球数亿人。肌肉骨骼损伤的患病率随着年龄的增长而显著增加，并且许多还受到流行的生活方式因素(如低身体活动)的影响。因此，这些病症代表了大量未满足的医疗和社会经济需求。当前的治疗通常限于症状的管理，而不是针对预防或治愈。

骨骼肌是具有高可塑性和对运动的高响应性的组织。卫星细胞(肌肉前体细胞)通常在运动和受伤时被激活，并且在肌肉组织的重塑中起关键作用。运动尤其对于精神疾病、神经疾病、代谢性疾病、心血管疾病、肺部疾病、肌肉骨骼障碍和癌症来说是高效疗法(Pedersen和Saltin(2015)Scand J Med Sci Sports[斯堪的纳维亚运动医学与科学杂志]25增刊3,1-72)。据信，肌源分泌因子参与运动的有益效果的介导(Giudice和Taylor(2017)Curr Opin Pharmacol[药理学研究现状]34,49-55)。此类因子包括各种细胞因子和肽，它们可以发挥自分泌、旁分泌或内分泌作用，并且统称为“肌肉因子”(Pedersen和Febbraio(2012)Nat Rev Endocrinol[自然评论:内分泌学]8,457-465)。对骨骼肌分泌蛋白质组的分析揭示了数百个响应于运动或收缩而分泌的肌肉因子。然而，并非所有肌肉因子对肌肉生长都有积极作用。例如，肌肉因子肌肉生长抑制素抑制肌肉生成并且是肌肉负调控因子(Elkina等人,(2011)J Cachexia Sarcopenia Muscle[恶病质、肌肉减少症与肌肉杂志]2,143-151)。此外，对于受影响的患者，通常很难进行剧烈的身体活动。虽然已知的肌肉合成代谢剂会增加肌肉质量，随后可导致增加的肌肉强度，但合成代谢剂可导致各种不希望的副作用：类固醇使用与高血压有关(Urhausen A,Albers T,Kindermann W.Heart Br CardSoc.[心脑血管病学会]2004；90(5):496-501)、心脏的心室功能降低(Pope HG,KanayamaG,Athey A,Ryan E,Hudson JI,Baggish A.Am J Addict Am Acad Psychiatr AlcoholAddict.[美国成瘾杂志：美国精神病学会酒精成瘾]2014；23(4):371-377)、心血管疾病如心脏病发作(Vanberg P,Atar D.Handb Exp Pharmacol.[实验药理学手册]2010；(195):411-457)、动脉损伤(Baggish AL,Weiner RB,Kanayama G等人2017；135(21):1991-2002)以及中风(El Scheich T,Weber A-A,Klee D,Schweiger D,Mayatepek E,Karenfort M.JPediatr Endocrinol Metab JPEM.[儿科内分泌与代谢杂志]2013；26(1-2):161-165)。此外，肌肉量的增加并不一定转化为增加的肌肉强度(Hayashida I,Tanimoto Y,TakahashiY,Kusabiraki T,Tamaki J.PLoS One.[公共科学图书馆]2014年11月3日；9(11):e111810)。因此，对提供基于肌肉因子的治疗有强烈的医疗需求，这些治疗模仿运动的效果，对肌肉强度有直接定性的影响。

发明内容