[发明专利]用双特异性抗CD3xMUC16抗体和抗PD-1抗体治疗癌症的方法

说明书

本发明的方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的特异性结合到程序性死亡1(PD‑1)受体的抗体或其抗原结合片段以及治疗有效量的特异性结合粘蛋白16(MUC16)和CD3的双特异性抗体。

序列表的引用

本申请以引用的方式并有以计算机可读形式作为文件10469WO01-Sequence.txt提交、于2019年6月12日创建并且含有33,567个字节的序列表。

技术领域

本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的特异性结合到程序性死亡1(PD-1)受体的抗体以及结合到粘蛋白16(MUC16)和CD3的双特异性抗体。

背景技术

粘蛋白16(MUC16)也称为癌症(cancer)抗原125、癌瘤(carcinoma)抗原125、糖类抗原125或CA-125，其为在卵巢癌中高度表达的单一跨膜域高度糖基化整合膜糖蛋白。MUC16由以下三个主要结构域组成：细胞外N末端域、穿插有海胆精子、肠激酶和集聚蛋白(SEA)域的大串联重复域以及包含跨膜区的区段和短细胞质尾的羧基末端域。蛋白水解分裂引起MUC16的细胞外部分落到血流中。MUC16在包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝内胆管癌-肿块形成型、宫颈腺癌和胃肠道腺癌的癌症中以及在包括发炎性肠病、肝硬化、心脏衰竭、腹膜感染和腹部手术的疾病和病况中过度表达。(Haridas,D.等人,2014,《美国实验生物学会联合会会志(FASEB J.)》,28:4183-4199)。癌细胞上的表达显示出保护肿瘤细胞远离免疫系统(Felder,M.等人,2014,《分子癌症(Molecular Cancer)》,13:129)。已经探究使用抗MUC16抗体治疗卵巢癌的方法。奥戈伏单抗(Oregovomab)和阿巴伏单抗(abgovomab)为已经具有有限成效的抗MUC16抗体。(Felder,同上,Das,S.和Batra,S.K.2015,《癌症研究(Cancer Res.)》75:4660-4674)。

CD3为于T细胞受体复合物(TCR)相关T细胞上表达的均二聚或异二聚抗原并且为T细胞活化所需。功能性CD3是由以下四个不同链中的两个的二聚缔合形成：ε、ζ、δ和γ。CD3二聚排列包括γ/ε、δ/ε和ζ/ζ。已经显示抗CD3抗体在T细胞上聚集CD3，从而以类似于通过肽负载型MHC分子进行的TCR接合的方式引起T细胞活化。因此，已经出于治疗目的提议抗CD3抗体参与T细胞活化。另外，已经出于治疗用途提议能够结合CD3和标靶抗原的双特异性抗体参与使T细胞免疫反应靶向表达标靶抗原的组织和细胞。

在肿瘤微环境中进行信号传导的程序性死亡-1(PD-1)受体在使得肿瘤细胞逃脱宿主免疫系统的免疫监视中起关键作用。对PD-1信号传导路径的阻断已经在患有多种肿瘤的患者中证实临床活性，并且阻断PD-1的抗体疗法(例如纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab))已经得到批准用于治疗转移性黑色素瘤和转移性鳞状非小细胞肺癌。近期数据已经证实PD-1阻断在患有侵袭性NHL和霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)的患者中的临床活性(Lesokhin,等人2014,摘要291(Abstract 291),加利福尼亚州旧金山(SanFrancisco,Calif.)的第56届美国血液学会年会暨博览会(56th ASH Annual Meeting andExposition)；Ansell等人2015,《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》372(4):311-9)。