[发明专利]在胃癌治疗中的PARP抑制剂维持疗法

说明书

本文公开了一种用于治疗患有胃癌(GC)的受试者的PARP抑制剂维持疗法的方法，其包括向所述受试者给予治疗或维持有效量的PARP抑制剂，其中所述受试者先前已经接受过化学疗法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月1日提交的国际专利申请号PCT/CN2018/089564的权益，出于所有目的将其公开内容通过引用以其全文特此结合。

技术领域

本文公开了一种用于治疗患有胃癌(GC)的受试者的PARP抑制剂维持疗法的方法，其包括向所述受试者给予治疗或维持有效量的PARP抑制剂，其中所述受试者先前已经接受过化学疗法。

背景技术

胃癌是最常诊断的癌症之一，并且是全世界癌症死亡的主要原因之一。估计超过一半的胃癌病例和死亡发生在中国，在2015年约有680,000例病例和约500,000例死亡(Chen等人,2016)。在2017年欧盟预测的胃癌死亡人数为约55,000人(Malvezzi等人,2017)。对于美国(US)，估计在2017年胃癌有约28,000例病例以及11,000例死亡(Siegel等人,2017)。

当胃癌被诊断出时经常处于晚期阶段。尽管有各种可用的治疗方案，但不能手术的局部晚期和转移性胃癌仍然是一种无法治愈的疾病(5年生存率低于10％)，需要探索其他和不同的治疗途径。晚期或转移性GC的标准一线化学疗法包括给予5-氟尿嘧啶(即，5-FU或卡培他滨)加铂类似物(例如，顺铂或奥沙利铂或卡铂)(Smyth等人,2016；NCCN 2017)。基于铂的一线疗法可以导致有利的总反应率达到30％至50％左右。三联方案可以提供额外的临床益处，如针对添加蒽环霉素的荟萃分析所建议的(Okines等人,2009)。然而，由于它们附加的毒性，它们还没有被统一采用，且仅被推荐给具有良好体力状态且能够频繁进行毒性评价的医学上健康的患者。

在临床上，PARP抑制剂(包括奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、和他拉唑帕尼(talazoparib))作为单一药剂在BRCA1-或BRCA2-突变肿瘤患者中已经证明了持续的抗肿瘤反应，同时实现了有利的安全特性。然而，目前还没有任何药物被批准作为胃癌的单一疗法。此外，在第三阶段的临床试验中，与紫杉醇和安慰剂相比，在胃癌中向采用紫杉醇的二线化学疗法中添加PARP抑制剂(即奥拉帕尼)未能提高总体存活期(OS)，这与先前的发现相反(https://www.jwatch.org/na46047/2018/02/15/second-line-olaparib-gastric-cancer,2018年2月15日)。

尽管包括一线双联或三联化学疗法的第一次疗法可能实现完全缓解或部分缓解，但由于化学疗法的累积毒性或因疾病进展(PD)，一线化学疗法的持续时间通常不超过6个月，即使是在对治疗有反应的患者中也如此(Cunningham等人,2008；Van Cutsem等人,2006；Hess等人,2016)。对基于铂的疗法的最大肿瘤反应的时间点提供了进一步改善临床益处而不是等待疾病进展和开始二线疗法的独特机会。

因此，对于通过一线化学疗法(例如铂化学疗法)实现最大肿瘤减少的患者，使用良好耐受性方案进一步治疗的概念是吸引人的。然而，目前还没有批准用于在晚期或转移性胃癌的一线疗法后维持治疗的药物。对于最初基于铂的化学疗法已经实现完全缓解(CR)或部分缓解(PR)但没有进一步的治疗选择来巩固或维持源自一线化学疗法的临床益处的那些患者，需要维持疗法。

发明内容

本文公开的目的是提供一种用于治疗患有胃癌(GC)的受试者的帕米帕尼(pamiparib)维持疗法的方法，其包括向所述受试者给予治疗或维持有效量的PARP抑制剂，其中所述受试者先前已经接受过化学疗法。发现本文公开的维持疗法的方法在临床前试验中通过以良好的安全性和耐受性延长癌症的缓解或延迟肿瘤的生长来提供额外的临床益处。

在一个实施方案中，受试者最初被诊断患有晚期或转移性胃癌，或最初被诊断患有不能手术的局部晚期或转移性胃癌。