[发明专利]BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂的联合治疗

说明书

本发明涉及BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂的联合治疗，尤其是多发性骨髓瘤的联合治疗。

本发明涉及BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂的联合治疗，尤其是多发性骨髓瘤的联合治疗。

多发性骨髓瘤(MM)是一种使人虚弱的恶性肿瘤，是从意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)到浆细胞性白血病等疾病谱系的一部分。MM最早于1848年被描述，其特征是恶性浆细胞的增殖和随后的单克隆副蛋白(M蛋白)的过量。

多发性骨髓瘤的表现可以从无症状到严重症状不等，并发症需要紧急治疗。全身性疾病包括出血、感染和肾衰竭；可能发生病理性骨折和脊髓压迫。

表观遗传失调在驱动多种血液恶性肿瘤中出现的异常基因表达模式方面发挥着重要作用。由于许多表观遗传改变是可逆的，因此这些因素作为潜在的抗肿瘤靶点引起了相当的关注。具有重大临床兴趣的一个特定目标是溴域和末端外(BET)蛋白家族，包括BRD2、BRD3、BRD4和睾丸特异性BRDT。溴域是对乙酰化基序(包括染色质中的乙酰化组蛋白)具有高亲和力的蛋白域。BET蛋白家族结合乙酰化染色质并调控基因转录。

选择性抑制BET蛋白和乙酰化染色质之间的相互作用已在急性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)的临床前模型中产生显著活性。靶向BET蛋白可以特异性地靶向对疾病发展和进展至关重要的癌基因和基因的转录。

细胞蛋白的降解是一个受严格调控且复杂的过程，在调控细胞功能和维持细胞状态方面起着核心作用。泛素-蛋白酶体通路(UPP)是细胞内蛋白降解的主要通路。大多数蛋白通过该通路被降解，包括参与许多细胞和生理功能、例如细胞周期、细胞凋亡、转录、DNA修复、蛋白质量控制和抗原的调控的那些蛋白。

UPP通路中的缺陷与多种疾病相关，包括癌症；因此，该通路的抑制剂应当防止恶性细胞增殖。蛋白酶体抑制剂是阻断蛋白酶体的适当作用、即阻断促凋亡因子(如p53蛋白)的降解的药物，从而激活依赖于促凋亡通路抑制的肿瘤细胞程序性细胞死亡。

令人惊讶地发现，BET抑制剂与蛋白酶体抑制剂的组合显示出对多发性骨髓瘤的显著增强的效能，导致明显的肿瘤消退。令人惊讶的是，该组合导致的肿瘤消退大于加和，即优于两种成分单独诱导的累积抗肿瘤效能。

因此，本发明尤其涉及：

一种用作药物的BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂；

一种用于治疗多发性骨髓瘤的BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂；

根据本发明使用的BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂，其中所述BET抑制剂为2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫杂-5,7,8,9a-四氮杂-环戊烯并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-乙酰胺(RG6146)、INCB-054329、INCB-057643、GSK525762、GS-5829、CPI-0610、比拉瑞塞(Birabresib)、PLX51107、ABBV-075、BI 894999、FT-1101、ZEN-3694、GSK-2820151或BMS-986158；

根据本发明使用的BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂，其中所述BET抑制剂为2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫杂-5,7,8,9a-四氮杂-环戊烯并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-乙酰胺(RG6146)；

根据本发明使用的BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(ixazomib)、奥普佐米(oprozomib)、地兰佐米(delanzomib)或马瑞佐米(marizomib)。

根据本发明使用的BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米；

根据本发明使用的BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂，其中所述BET抑制剂用于皮下给予；