[发明专利]用于治疗闭塞性细支气管炎综合征（BOS）的环孢素制剂

说明书

本发明涉及包含环孢素A(CsA)的组合物，其用于在双肺移植患者中预防闭塞性细支气管炎综合征(BOS)，或用于治疗BOS或用于预防或延迟被诊断患有BOS的双肺移植患者中BOS的进展，其中通过吸入雾化形式的包含治疗有效剂量的环孢素A的所述组合物，向所述患者施用所述组合物。

技术领域

本发明涉及包含环孢素A(CsA)的药物组合物，其用于在双肺移植患者中预防闭塞性细支气管炎综合征(BOS)或用于治疗BOS或用于预防或延迟被诊断患有BOS的双肺移植患者中BOS的进展。

背景技术

肺移植已成为多种慢性和终末期肺部疾病的有效治疗选择。随着时间的推移，已经开发了肺保存技术，从而获得令人满意的短期结果(Hachem RR,TrulockEP.Bronchiolitis obliterans syndrome:pathogenesis and management.Semin ThoracCardiovasc Surg 2004；16:350-355)。免疫抑制是移植后的一项关键干预措施，通常包括三联疗法，包括全身性环孢素A(CsA)或他克莫司，硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯和皮质类固醇(Knoop C,等人，Immunosuppressive therapy after human lung transplantation.EurRespir J 2004；23:159-171)。

单个肺叶的移植以及两个肺叶的移植都是可能的。在以下情况下需行双肺移植：囊性纤维化，原发性肺动脉高压，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症，肺气肿伴整体功能不全(emphysema with global insufficiency)，频繁的严重感染以及特发性肺纤维化合并反复感染。

尽管使用环孢素或他克莫司，硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯或皮质类固醇进行全身性免疫抑制治疗，但肺移植后的慢性排斥反应是一种严重的肺部并发症，占肺移植死亡的30％，因此对新的治疗选择进行评估非常必要。

闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的发展是肺部慢性移植物失功(pulmonarychronic graft dysfunction)的主要原因，是肺移植长期幸存者发病和死亡的主要原因，并且仍然是肺移植后长期存活的主要限制。存活五年的移植受者中有60％至70％发生这种情况。BOS发展的中位时间约为18个月。尽管BOS的发病机制是多因素的，并且尚未完全了解，但由免疫依赖性反应(急性排斥反应)引起的慢性排斥反应仍被认为是在肺移植后BOS的主要原因(Moffatt-Bruce S.,Invited commentary,Ann Thorac Surg.2009Sep；88(3):964-5.doi:10.1016/j.athoracsur.2009.06.014)，尽管使用了全身性钙调神经磷酸酶抑制剂进行免疫抑制(lacono AT,等人.A randomized trial of inhaledcyclosporine in lung-transplant recipients.N Engl J Med 2006；354:141-150)。一旦发展为慢性排斥反应，气道损伤就会逐渐发展且不可逆，患者最终会因移植失败或肺炎而死亡。

当前，尚无令人满意的用于双肺移植后有效治疗BOS的治疗选择。事实证明，使用更高剂量的用于基本免疫抑制的常用药物进行增强免疫抑制是无效的，并且由于药物负担增加，随着时间的推移，它们与更高的不良事件发生率相关。免疫抑制抗体可用于预防急性肺移植排斥反应，但尝试治疗慢性排斥反应的治疗却产生了令人失望的结果。从病理机制的角度来看，这是全面的，因为急性肺移植排斥反应基本上是一种血管炎，始于对血管上皮的有害反应。相反，尽管仍未完全了解所有细节，但可以认同的是，慢性肺排斥的根源在于肺腔，即细支气管，因此是细支气管炎而不是血管炎。因此，全身性施用的药物必须穿过毛细血管-肺泡屏障。经常在晚期(high-stage)BOS患者中选择光分离置换疗法作为最后的手段，其执行的目的是出于心理目的，而不是出于医学原因。因此，非常需要用于预防和治疗肺部慢性移植物排斥的新疗法，尤其是在双肺移植后。