[发明专利]经粘膜的膜组合物及其制备和使用方法

说明书

包含药物活性物的经粘膜的递送装置包含：包含聚合物基质的聚合物膜，其中该膜的pH在约4至约9的范围内；以及置于该聚合物膜的表面上药物活性组合物。该组合物包含至少一种呈颗粒形式的药物活性成分，且其中所述颗粒的平均粒径为约100nm至约5微米，抗结晶剂和pH调节剂，其中药物活性成分的浓度至少是相对于药物活性组合物的总重量的20％w/w。所述递送装置在受试者的口中表现出约5分钟至约30分钟的停留时间，并且当被舌下地放置在舌的下方或被经颊地放置在颊的内衬时，其对粘膜表面基本上是粘膜粘附性的。

相关申请的交叉引用

本申请是要求于2018年2月22日提交的美国临时申请62/633,907的优先权的国际申请，其全部内容通过引用合并于此。

技术领域

本公开的主题涉及经粘膜的(transmucosal)膜组合物，以及制备和使用所述公开的组合物的方法。

背景技术

口服薄膜提供了向受试者施用药物活性物(pharmaceutical active)如药物中间体，生物活性剂，营养制品等的便利方式。但是，这样的膜具有几个缺点。例如，当前的膜不适用于需要高剂量强度，水溶性差，口服生物利用度低和/或易被酶、酸或菌群破坏的药物活性物。特别地，现有技术的膜在与唾液接触时溶解，药物活性物被吞咽，并且药物活性物进入胃肠系统。由于天然体液(例如唾液)往往会迅速洗掉局部应用的药物活性物，因此湿粘膜组织的局部治疗一直存在问题，特别是当需要药物作用迅速起效，生物利用度高并且显著降低代谢产物的血浆峰值浓度的时候。另外，现有技术的膜已经掺入了糊剂作为膜保护剂和作为药物递送系统。但是，此类糊剂的成膜行为和生物粘附性不会持续，并且产品表现的停留时间(residence time)有限。此外，与单层膜相比，包括多层膜的现有技术的膜难以制备并且制备成本更昂贵。因此，提供一种解决现有技术中的缺点的改进的膜装置将是有益的。

发明内容

在本发明的第一方面中，包含药物活性物的单层的，自支撑的，经粘膜的递送装置包括包含聚合物基质的聚合物膜，其中该膜具有置于(disposed)聚合物膜表面上的药物活性组合物。该组合物的pH为约4至约9，并且包含至少一种呈颗粒形式的药物活性成分，其中该颗粒的平均粒径为约100nm至约5微米。该组合物还包含抗结晶剂和pH调节剂。药物活性成分的浓度至少是相对于药物活性组合物的总重量的10％w/w，并且至少是相对于膜组合物表面的30％w/w。所述递送装置在受试者的口中表现出约5分钟至约30分钟的停留时间，并且当被舌下地放置在舌的下方或当被经颊地放置在颊的内衬时，其对粘膜表面基本上是粘膜粘附性的。

在包含药物活性物的经粘膜的递送装置中，基于聚合物膜的总重量，聚合物膜可以包含约80％重量的聚合物基质和约10％重量的渗透促进剂，pH调节缓冲剂，掩味剂和矫味剂中的一种或多种。在本发明的这个方面，药物组合物在表面的pH可以不同于聚合物基质的pH。

包含药物活性物的经粘膜的递送装置可以进一步包含自聚集部分，自组装部分或两者。自聚集或自组装部分的组分可以位于或可以不位于递送装置的相同区域(domain)中。例如，氯化钙可以与海藻酸钠结合使用以产生自组装的屏障凝胶。氯化钙可以是药物活性组合物的组分，或者可以是聚合物膜的组分。类似地，藻酸钠可以是药物活性组合物的组分，或者可以是聚合物膜的组分。

在本发明的第二方面，向有此需要的受试者递送药物活性物的方法包括使受试者的口腔粘膜与含有药物活性物的经粘膜的递送装置接触。在一些实施方案中，受试者是人。

在本发明的第三方面，包含药物活性物的经粘膜的递送装置的制备方法包括将聚合物基质和pH调节剂掺合；溶解掺合物；将掺合物铸塑(casting)成湿的聚合物膜；干燥聚合物膜；将药物活性组合物施加到聚合物膜的表面上，其中组合物的粘度为约1cP至约100cP；然后将聚合物膜与对其施加的药物活性组合物加热，以形成包含药物活性物的经粘膜的递送装置。