[发明专利]用于治疗激酶依赖性病症的化合物在审

专利信息
申请号: 201980021651.X 申请日: 2019-01-25
公开(公告)号: CN111936487A 公开(公告)日: 2020-11-13
发明(设计)人: L·C·班宁;M·别伊;蒋发明;王勇;许维 申请(专利权)人: 埃克塞里艾克西斯公司
主分类号: C07D401/14 分类号: C07D401/14;C07D413/14;A61K31/4375;A61K31/4427;C07D401/12;C07D471/04;C07D491/147;A61P35/00
代理公司: 北京坤瑞律师事务所 11494 代理人: 封新琴
地址: 美国加利*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 用于 治疗 激酶 依赖性 病症 化合物
【权利要求书】:

1.一种式I’的化合物:

或其药学上可接受的盐,其中:

X为N或CH;

Y选自O、S、SO、SO2、NH和–N(C1-6烷基)-;

(i)环A为

R16选自由以下组成的组:(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-14元杂芳基;4-14元杂环烷基;-CN;-NHOH;-C(O)Ra;-C(O)NRaRa;-C(O)NHORa;-C(O)ORa;-C(O)NRaS(O)2Ra;-OC(O)NRaRa;C(=NRa)Ra;-C(=NOH)Ra;-C(=NOH)NRa;-C(=NCN)NRaRa;-NRaC(=NCN)NRaRa;-C(=NRa)NRaRa;-S(O)NRaRa;-S(O)2NRaC(O)Ra;-P(O)RaRa;-P(O)(ORa)(ORa);-B(OH)2;-B(ORa)2和S(O)2NRaRa;并且

R17选自-H;卤代基;(C1-C6)烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-14元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;(4-14元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;-CN;-NO2;-ORa;-SRa;-NHORa;-C(O)Ra;-C(O)NRaRa;-C(O)NHORa;-C(O)ORa;-C(O)NRaS(O)2Ra;-OC(O)Ra;-OC(O)NRaRa;-NHRa;-NRaRa;-NRaC(O)Ra;-NRaC(=NRa)Ra;-NRaC(O)ORa;-NRaC(O)NRaRa;-C(=NRa)Ra;-C(=NOH)Ra;-C(=NOH)NRa;-C(=NCN)NRaRa;-NRaC(=NCN)NRaRa;-C(=NRa)NRaRa;-NRaC(=NRa)NRaRa;-NRaS(O)Ra;-NRaS(O)2Ra;-NRaS(O)2NRaRa;-S(O)Ra;-S(O)NRaRa;-S(O)2Ra;-S(O)2NRaC(O)Ra;-P(O)RaRa;-P(O)(ORa)(ORa);-B(OH)2;-B(ORa)2;和-S(O)2NRaRa;其中R16或R17的所述(C1-C6)烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-14元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和(4-14元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rb取代基取代,条件是当R16或R17为5元杂芳基或5-7元杂环烷基,则所述5元杂芳基或5-7元杂环烷基不通过环氮原子与稠合苯环部分连接;或

R16选自-H;卤代基;(C1-C6)烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-14元杂芳基;4-14元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-14元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;(4-14元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;-CN;-NO2;-ORa;-SRa;-NHORa;-C(O)Ra;-C(O)NRaRa;-C(O)NHORa;-C(O)ORa;-C(O)NRaS(O)2Ra;-OC(O)Ra;-OC(O)NRaRa;-NHRa;-NRaRa;-NRaC(O)Ra;-NRaC(=NRa)Ra;-NRaC(O)ORa;-NRaC(O)NRaRa;-C(=NRa)Ra;-C(=NOH)Ra;-C(=NOH)NRa;-C(=NCN)NRaRa;-NRaC(=NCN)NRaRa;-C(=NRa)NRaRa;-NRaC(=NRa)NRaRa;-NRaS(O)Ra;-NRaS(O)2Ra;-NRaS(O)2NRaRa;-S(O)Ra;-S(O)NRaRa;-S(O)2Ra;-S(O)2NRaC(O)Ra;-P(O)RaRa;-P(O)(ORa)(ORa);-B(OH)2;-B(ORa)2;和-S(O)2NRaRa;其中R16的所述(C1-C6)烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-14元杂芳基;4-14元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-14元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和(4-14元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rb取代基取代;并且

R17选自由以下组成的组:(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;-CN;-NHOH;-C(O)Ra;-C(O)NRaRa;-C(O)NHORa;-C(O)ORa;-C(O)NRaS(O)2Ra;-OC(O)NRaRa;C(=NRa)Ra;-C(=NOH)Ra;-C(=NOH)NRa;-C(=NCN)NRaRa;-NRaC(=NCN)NRaRa;-C(=NRa)NRaRa;-S(O)NRaRa;-S(O)2NRaC(O)Ra;-P(O)RaRa;-P(O)(ORa)(ORa);-B(OH)2;-B(ORa)2;和S(O)2NRaRa,条件是当R16或R17为5元杂芳基或5-7元杂环烷基,则所述5元杂芳基或5-7元杂环烷基不通过环氮原子与稠合苯环部分连接;或

R16和R17与它们所连接的原子一起形成稠合的C3-7环烷基环或稠合的4至10元杂环烷基环;其中所述稠合的C3-7环烷基环和稠合的4至10元杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立选择的Rb取代基取代;或

(ii)环A为

R18和R19各自独立地选自-H;卤代基;(C1-C6)烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-14元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;(4-14元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;-CN;-NO2;-ORa;-SRa;-NHORa;-C(O)Ra;-C(O)NRaRa;-C(O)NHORa;-C(O)ORa;-C(O)NRaS(O)2Ra;-OC(O)Ra;-OC(O)NRaRa;-NHRa;-NRaRa;-NRaC(O)Ra;-NRaC(=NRa)Ra;-NRaC(O)ORa;-NRaC(O)NRaRa;-C(=NRa)Ra;-C(=NOH)Ra;-C(=NOH)NRa;-C(=NCN)NRaRa;-NRaC(=NCN)NRaRa;-C(=NRa)NRaRa;-NRaC(=NRa)NRaRa;-NRaS(O)Ra;-NRaS(O)2Ra;-NRaS(O)2NRaRa;-S(O)Ra;-S(O)NRaRa;-S(O)2Ra;-S(O)2NRaC(O)Ra;-P(O)RaRa;-P(O)(ORa)(ORa);-B(OH)2;-B(ORa)2;和-S(O)2NRaRa;其中R18或R19的所述(C1-C6)烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-14元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和(4-14元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rb取代基取代;或

R18和R19与它们所连接的原子一起形成稠合的C3-7环烷基环或稠合的4至10元杂环烷基环;其中所述稠合的C3-7环烷基环和稠合的4至10元杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立选择的Rb取代基取代;

R10和R11各自独立地选自由以下组成的组:-H;卤代基;(C1-C6)烷基;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-14元杂芳基;4-14元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-14元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;(4-14元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;-CN;-NO2;-ORa;-SRa;-NHORa;-C(O)Ra;-C(O)NRaRa;-C(O)ORa;-C(O)NRaS(O)2Ra;-OC(O)Ra;-OC(O)NRaRa;-NHRa;-NRaRa;-NRaC(O)Ra;-NRaC(=NRa)Ra;-NRaC(O)ORa;-NRaC(O)NRaRa;-C(=NRa)Ra;-C(=NOH)Ra;-C(=NOH)NRa;-C(=NCN)NRaRa;-NRaC(=NCN)NRaRa;-C(=NRa)NRaRa;-NRaC(=NRa)NRaRa;-NRaS(O)Ra;-NRaS(O)2Ra;-NRaS(O)2NRaRa;-S(O)Ra;-S(O)NRaRa;-S(O)2Ra;-S(O)2NRaC(O)Ra;-P(O)RaRa;-P(O)(ORa)(ORa);-B(OH)2;-B(ORa)2;和S(O)2NRaRa;其中R1或R2的所述(C1-C6)烷基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-14元杂芳基;4-14元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-14元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和(4-14元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rb取代基取代;

每个R13独立地选自由以下组成的组:-H;卤代基;-OH;-CN;任选取代的(C1-C6)烷基;(C1-C6)烷氧基;(C1-C6)卤代烷氧基;-NH2;--NH(C1-C6)烷基;-N(C1-C6烷基)2;和(C3-C6)环烷基;其中R3的所述(C1-C6)烷氧基;-NH(C1-C6)烷基;-N(C1-C6烷基)2;和(C3-C6)环烷基各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg取代基取代;

每个R14独立地选自由以下组成的组:卤代基;-OH;-NH2;-CN;(C1-C6)烷基;(C1-C6)烷氧基;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;-COOH;-NH(C1-C6)烷基;-N(C1-C6烷基)2;苯基;苯基-(C1-C2)亚烷基;(C3-C6)环烷基;(C3-C6)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;4至6元杂环烷基;(4至6元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;5至6元杂芳基;(5至6元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和-ORe;其中R14的所述(C1-C6)烷基;苯基;苯基-(C1-C2)亚烷基;(C3-C6)环烷基;(C3-C6)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;4至6元杂环烷基;(4至6元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;5至6元杂芳基;和(5至6元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg取代基取代;

R15为H;

每个R12独立地选自由以下组成的组:-H;卤代基;-OH;-COORe;-CONReRe;-CN;-NH2;-NH((C1-C6)烷基);-N((C1-C6)烷基)2;(C1-C6)烷基;(C1-C6)烷氧基;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;-CONRaRa;-NRaCORa;-NRaCONRaRa;-SO2Ra;-NRaS(O)2Ra;-NRaS(O)2NRaRa;(C3-C6)环烷基;4至6元杂环烷基;苯基;5或6元杂芳基;(C3-C6)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(4至6元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;苯基-(C1-C2)亚烷基;和(5或6元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;其中R12的所述(C1-C6)烷基;(C3-C6)环烷基;4至6元杂环烷基;苯基;5或6元杂芳基;(C3-C6)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(4至6元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;苯基-(C1-C2)亚烷基;和(5或6元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-各自任选地被1、2或3个独立选择的Rf取代基取代;

每个Ra独立地选自由以下组成的组:-H;-CN;(C1-C6)烷基;(C1-C6)卤代烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-14元杂芳基;4-14元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-14元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和(4-14元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;其中Ra的所述(C1-C6)烷基;(C1-C6)卤代烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-14元杂芳基;4-14元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-14元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和(4-14元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rd取代基取代;

每个Rb独立地选自由以下组成的组:卤代基;(C1-C6)烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-10元杂芳基;4-10元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-10元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;(4-10元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;-CN;-OH;-NH2;-NO2;-NHORc;-ORc;-SRc;-C(O)Rc;-C(O)NRcRc;-C(O)ORc;-C(O)NRcS(O)2Rc;-OC(O)Rc;-OC(O)NRcRc;-C(=NOH)Rc;-C(=NOH)NRc;-C(=NCN)NRcRc;-NRcC(=NCN)NRcRc;-C(=NRc)NRcRc;-NRcC(=NRc)NRcRc;-NHRc;-NRcRc;-NRcC(O)Rc;-NRcC(=NRc)Rc;-NRcC(O)ORc;-NRcC(O)NRcRc;-NRcS(O)Rc;-NRcS(O)2Rc;-NRcS(O)2NRcRc;-S(O)Rc;-S(O)NRcRc;-S(O)2Rc;-S(O)2NRcC(O)Rc;-Si(Rc)3;-P(O)RcRc;-P(O)(ORc)(ORc);-B(OH)2;-B(ORc)2;和-S(O)2NRcRc;其中Rb的所述(C1-C6)烷基;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-10元杂芳基;4-10元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-10元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和(4-10元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-各自进一步任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rd取代基取代;

每个Rc独立地选自由以下组成的组:-H;(C1-C6)烷基;(C1-C6)卤代烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-10元杂芳基;4-10元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-10元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和(4-10元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;其中Rc的所述(C1-C6)烷基;(C2-C6)烯基;(C2-C6)炔基;(C6-C10)芳基;(C3-C10)环烷基;5-10元杂芳基;4-10元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-10元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和(4-10元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rf取代基取代;

每个Rd独立地选自由以下组成的组:(C1-C6)烷基;(C1-C6)卤代烷基;卤代基;(C6-C10)芳基;5-10元杂芳基;(C3-C10)环烷基;4-10元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-10元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;(4-10元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;-CN;-NH2;-NHORe;-ORe;-SRe;-C(O)Re;-C(O)NReRe;-C(O)ORe;-OC(O)Re;-OC(O)NReRe;-NHRe;-NReRe;-NReC(O)Re;-NReC(O)NReRe;-NReC(O)ORe;-C(=NRe)NReRe;-NReC(=NRe)NReRe;-NReC(=NOH)NReRe;-NReC(=NCN)NReRe;-S(O)Re;-S(O)NReRe;-S(O)2Re;-NReS(O)2Re;-NReS(O)2NReRe;和-S(O)2NReRe;其中Rd的所述(C1-C6)烷基;(C1-C6)卤代烷基;(C6-C10)芳基;5-10元杂芳基;(C3-C10)环烷基;4-10元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(C3-C10)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(5-10元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;和(4-10元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-各自任选地被1、2或3个独立选择的Rf取代基取代;

每个Re独立地选自由以下组成的组:-H;(C1-C6)烷基;(C3-C6)环烷基;(C3-C6)环烷基-(C1-C4)亚烷基-;(C6-C10)芳基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;5或6元杂芳基;(5或6元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;4-7元杂环烷基;(4-7元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;(C2-C4)烯基;和(C2-C4)炔基;其中Re的所述(C1-C4)烷基;(C3-C6)环烷基;(C6-C10)芳基;5或6元杂芳基;4-7元杂环烷基;(C6-C10)芳基-(C1-C4)亚烷基-;(5或6元杂芳基)-(C1-C4)亚烷基-;(4-7元杂环烷基)-(C1-C4)亚烷基-;(C2-C4)烯基;和(C2-C4)炔基分别任选地被1、2或3个Rf取代基取代;

或任何两个Ra取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基,每个杂环烷基任选地被1、2或3个独立选择的Rf取代基取代;

或任何两个Rc取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基,每个杂环烷基任选地被1、2或3个独立选择的Rf取代基取代;

或任何两个Re取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基,每个杂环烷基任选地被1、2或3个独立选择的Rf取代基取代;

每个Rf独立地选自由以下组成的组:卤代基;-OH;-CN;-COOH;-NH2;-NH-(C1-C6)烷基;-N((C1-C6)烷基)2;(C1-C6)烷基;(C1-C6)烷氧基;(C1-C6)烷硫基;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;苯基;5-6元杂芳基;4-6元杂环烷基;和(C3-C6)环烷基;其中Rf的所述(C1-C6)烷基;苯基;(C3-C6)环烷基;4-6元杂环烷基;和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个选自卤代基;-OH;-CN;-COOH;-NH2;(C1-C4)烷基;(C1-C4)烷氧基;(C1-C4)卤代烷基;(C1-C4)卤代烷氧基;苯基;(C3-C10)环烷基;5-6元杂芳基;和4-6元杂环烷基的取代基取代;

每个Rg独立地选自由以下组成的组:卤代基;-OH;-CN;-COOH;-COO-(C1-C4)烷基;-NH2;-NH-(C1-C6)烷基;-N((C1-C6)烷基)2;(C1-C6)烷基;(C1-C6)烷氧基;(C1-C6)烷硫基;(C1-C6)卤代烷基;(C1-C6)卤代烷氧基;苯基;5-6元杂芳基;4-6元杂环烷基;和(C3-C6)环烷基;

式A中所述喹啉部分上的所述环氮原子任选被氧化;

下标n为1、2、3或4的整数;

下标m为1、2、3、4或5的整数;并且

下标p为0、1、2、3或4的整数。

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