[发明专利]用于40-O-环状烃酯和相关结构的肠胃外制剂材料和方法

说明书

本申请大体上涉及基于用于靶向治疗或疾病预防的专门配制的化合物的药物治疗方案领域。具体地，该技术提供了通过施用与其他药物组合物结合的具有球状血清蛋白的高亲脂性组合物来治疗、稳定、预防或延迟疾病状况的组合物和方法。本发明的制剂包含(i)第一组分，其为选自以下的至少一种大环三烯免疫抑制化合物：雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、佐他莫司、biolimus、novolimus、myolimus、替西罗莫司和具有以下结构的化合物：

发明领域

本申请大体上涉及基于用于靶向治疗或疾病预防的专门配制的药物治疗方案的领域。具体地，该技术提供了用于通过施用与其他药物组合物组合的具有球状血清蛋白的高亲脂性组合物来治疗、稳定、预防或延迟疾病状况的组合物和方法。

背景技术

多年来，具有低水溶性特性的活性药物成分(API)的药物制剂已成为药物开发领域的问题。此外，鉴于必须考虑的许多因素(仅举几例，例如成分溶解度(logP)、稳定性、毒性、所需的最终浓度、生物利用度、制造成本和保质期等)，将这样的有问题的制剂开发为可溶性肠胃外剂型一直是极具挑战性的。

已开发了许多赋形剂以帮助解决水性API溶解度问题，包括水溶性有机溶剂、表面活性剂、脂肪和油以及其他材料。许多赋形剂与API组合并以最佳比例使用，这是从许多试验和错误实验中得出的。

涉及雷帕霉素(西罗莫司)和相关衍生物的组合物和制剂也毫无例外地涉及上述关于溶解性的问题。

美国专利5,616,588和5,516,770描述了雷帕霉素的溶解度问题。具体地，已证实雷帕霉素不溶于水，并且仅微溶于包括丙二醇、甘油和聚乙二醇在内的常用增溶剂。

现有技术中的一些公开声称通过将例如雷帕霉素之类的不溶性化合物与纳米粒子结合解决了上面描述的问题。美国专利公开US2015/0050356(8,911,786)教导了使用包含雷帕霉素或其衍生物的纳米粒子治疗癌症的方法。类似地，已报道了使用二嵌段共聚物聚乙二醇-聚L乳酸(mPEG-PLA)、生物可降解聚酯的一价金属盐(D,L-PLACOONa)和氯化钙配制的纳米粒子(Ha et al.,Int.J.Nanomed,2012：7,2197-2208)。然而，这些教导要求在治疗方案中使用包含雷帕霉素的纳米粒子，而不是没有纳米粒子的制剂。

雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，历史上曾被包括在肠胃外制剂中。WO 2004/011000教导了包含雷帕霉素42-酯与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的肠胃外制剂(称为CCI-779)。然而，鉴于上面所述的水溶性差的问题，CCI-779作为肠胃外制剂要克服多种显著问题。这些问题意图通过以下方式解决：用助溶剂来增溶CCI-779，并且在溶液中进一步伴以抗氧化剂或螯合剂以及肠胃外可接受的表面活性剂。解决溶解度问题的这种过于复杂的手段导致在肠胃外制剂中添加了过多元素。

在现有技术中，需要改善基于雷帕霉素的肠胃外制剂的不良溶解性，而无需在最终制剂中添加多种助溶剂和表面活性剂。

发明内容

本发明提供了一种药物制剂，该药物制剂包含第一、第二和第三组分，第一组分包含以下中的至少一种：选自包括以下或由以下组成的组的大环三烯免疫抑制化合物：雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、biolimus、novolimus、myolimus、替西罗莫司(temsirolimus)、它们相关的衍生物和具有以下结构的化合物：