[发明专利]急性骨髓性白血病的组合治疗

说明书

本文涉及伏拉塞替(Volasertib)或其药学上可接受的盐或其水合物与BET抑制剂或其药学上可接受的盐或其水合物的组合用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)的患者的用途。

本文涉及伏拉塞替(Volasertib)或其药学上可接受的盐或其水合物与BET抑制剂或其药学上可接受的盐或其水合物组合用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)的患者的用途。

背景技术

急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)，也称为急性髓细胞白血病(acute myelogenous leukemia)，是一种血细胞的骨髓系癌症，其特征为骨髓中积累的异常白细胞的快速生长，并干扰正常血细胞的产生。作为一种急性白血病，AML进展迅速，并且如果不治疗的话，在数周或数月内是典型致死性的。AML是成年人白血病(尤其是老年人)的最普遍形式，并且在男性中比女性中稍微更加常见。在美国估计有30,000例患病量，而在欧洲有47,000例。

AML的发病率随年龄而增加，其被诊断出时的中位年龄为67岁。2013年AML的CAGR的全球发病率为1.4％。老龄化的人口以及治疗相关的AML在癌症幸存者中增加的发病率(目前占了所有AML病例中的10-20％)，被预计是AML发病率的推动因素。此外，在AML的发病率中有地理性变化。在成人中，在北美、欧洲和大洋洲中发现了最高的比率，而在亚洲和拉丁美洲中较少诊断出成年AML。

AML占所有癌症死亡的约1.2％。AML的五年生存率低，是由治疗失败和患者复发所驱动的。65岁的患者中五年生存率是34.4％，65岁的患者则仅为5％。

骨髓系肿瘤和急性白血病的WHO分类是AML分类的当前标准，其将遗传异常整合进入AML诊断的诊断算法。分类是通过在光学显微镜下检查恶性细胞的外观以及通过用细胞遗传学和分子遗传学来表征潜在的染色体异常或遗传改变来进行的。亚型影响预后、治疗响应和治疗决定。

通过用与其他化合物的组合治疗和/或改进剂量方案能够提高化疗剂的功效。即便已经提出了组合几种治疗剂或改进剂量方案的观念，但依然存在对于癌症疾病治疗的有效的新治疗观念的需求，这些观念显示出相对于标准治疗的优势。

伏拉塞替是一种高度强效和选择性的丝氨酸-苏氨酸Polo样激酶1(PLk1)抑制剂，是一种细胞周期进程的关键调节因子。伏拉塞替是具有独特药代动力学(PK)特性的第二代二氢喋啶酮(dihydropteridinone)衍生物。本发明潜在要解决的问题是开发组合治疗法和改进剂量方案，所述剂量方案用于伏拉塞替和BET抑制剂在AML中的组合治疗，其活性最大而毒性有限。

已知伏拉塞替(I)为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺]

该化合物在WO2004/076454中公开。进一步地，其三盐酸盐形式和水合物从WO2007/090844已知。它们具有的特性使这些形式特别适于制药用途。上述专利申请进一步公开了这种化合物或其单乙磺酸盐在制备特别用于特征为过度或异常细胞增殖的疾病的治疗的药物组合物中的用途。

文献WO2006/018182公开了用于治疗涉及细胞增殖的疾病的其他组合物。

BET抑制剂抑制溴结构域与组蛋白H3和H4上的乙酰化赖氨酸结合，因此可作为基因转录的重要调节剂，并可用于治疗AML。属于不同化合物类别的BET抑制剂是已知的。例如，WO 2014/076237和WO 2014/076146描述了作为BET抑制剂的三唑并吡嗪衍生物。WO2014/068402描述了作为BET抑制剂的噻吩并二氮杂衍生物。WO 2013/033268描述了其它作为BET抑制剂的二氮杂衍生物。

发明内容