[发明专利]一种达克替尼的制备方法

说明书

本发明提供了一种达克替尼的制备方法。具体地，本发明以3‑氨基‑4‑甲氧基苯甲酯为原料，经过缩合、硝化、还原、关环、卤化、偶联，得到达克替尼。本发明的制备方法，原料廉价易得，反应及后处理操作简便，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种达克替尼的制备方法。

背景技术

酪氨酸激酶抑制剂是伴随癌症分子分型、分子生物学发展从而产生的靶向药，通过抑制细胞内信号通路中的节点达到抑制整个通路的传导，达到抑制肿瘤生长的作用。其中EGFR-TKI因在EGFR阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)这一大癌种(约占肺癌中的30％)中极为突出的临床疗效，目前已成为美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐的首选治疗药物。经过十余年的研究与发展，目前已上市的EGFR- TKI主要分为三代，其代表药分别为：一代：吉非替尼、厄洛替尼；二代阿法替尼；三代：奥希替尼。

达克替尼是美国制药巨头辉瑞公司研发的第二代EGFR基因突变肺癌靶向药物,用于存在表皮生长因子受体(EGFR)第19号外显子缺失或21号外显子L858R突变，置换突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。其相较于阿法替尼具有副作用小，且无禁忌症的优势；同时相较于吉非替尼，达克替尼的患者的总生存期也有较大幅度的提高。

达克替尼化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1- 哌啶基)-2-丁烯酰胺，结构如下所示：

目前报道达克替尼合成的文献较少，主要是原研(US2005250761A1)报道的达克替尼的合成，其方法如下：

由合成路线可以看出，其合成步骤多，操作繁琐，总收率低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。

因此，需要开发一种原料廉价易得，反应及后处理操作简便，适合工业化生产的达克替尼合成方法。

发明内容

本发明目的是提供一种原料廉价易得，反应及后处理操作简便，适合工业化生产的达克替尼合成方法。

本发明的第一方面，提供了一种达克替尼的制备方法，以3-氨基-4-甲氧基苯甲酯为原料，经过缩合、硝化、还原、关环、卤化、偶联，得到达克替尼；包括以下步骤：

(i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，3-氨基-4-甲氧基苯甲酯与4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯发生缩合，得到化合物III，

(ii)在硝化试剂作用下，化合物III发生硝化反应，得到化合物IV，

(iii)在惰性溶剂中，还原剂存在下，化合物IV发生还原反应，得到化合物V，

(iv)化合物V与甲酰胺发生关环反应，得到化合物VI，

(v)在惰性溶剂中，化合物VI与卤化试剂反应，得到化合物VII，

(vi)在惰性溶剂中，碱的作用下，化合物VII与3-氯-4-氟苯胺偶联，得到达克替尼(I)。

在另一优选例中，步骤(i)中，3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(哌啶-1-基)丁-2- 烯酰氯的摩尔比为1:1-1.5，优选地为1:1-1.2。

在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合，较佳地为二氯甲烷。

在另一优选例中，3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与溶剂的质量体积比为1:1-20；较佳地， 1:8-12；更佳地，1:10。

在另一优选例中，所述步骤(i)中，缚酸剂选自：有机碱、无机碱或其组合。