[发明专利]一种高纯度吡非尼酮的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，公开了一种高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至‑4℃‑3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5‑7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂重结晶，制得2羟基5甲基吡啶纯品；(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至‑5‑5℃析晶1‑1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度吡非尼酮的制备方法。

背景技术

吡非尼酮是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，是一种白色或淡黄色结晶性粉末。其能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成；且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效；同时还在肾脏疾病(局灶性节段性肾小球硬化症)、肥厚性心肌病、成年人I型多发性神经纤维瘤、青少年I型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的Ⅱ期临床研究等方面有广泛应用。

因此，针对上述问题，本发明提供一种高纯度吡非尼酮的制备方法，其制备方法简单，原料易得，反应收率高、产品质量好，适合工业化生产。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：

(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；

(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；

(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；

(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中酸性溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、过氯酸、氟硼酸中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液；所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为5-10％。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中保温反应温度为-4℃-3℃，保温反应时间为1.5-2.5h。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中加热温度为80-100℃，加热时间为35-50min。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中第一溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、乙酸丁酯、氯仿中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(2)中第二溶剂选自甲醇、正丁醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(3)中催化剂选自铜、氧化铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(3)中第三溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、正丁醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、丙酮、乙醚、丁酮、四氢呋喃中的一种或多种。