[发明专利]一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氰基‑5‑溴嘧啶的制备方法，包括以下步骤：以4‑氯‑5‑溴嘧啶(化合物II)为原料，与三甲基溴硅烷发生溴氯取代反应生成4、5‑二溴嘧啶(化合物III)；化合物III与氰化亚铜经过亲核取代反应生成4‑氰基‑5‑溴嘧啶(化合物I)，两步反应收率可以达到70％以上。

技术领域

本发明涉及药物中间体的合成领域，具体地说涉及一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法。

背景技术

嘧啶环类衍生物是一类十分重要的六元杂环化合物，在医药领域有着重要应用，广泛的应用于抗癌药物的研发和临床研究上。其中4-氰基-5-溴嘧啶可以作为关键中间体合成含有嘧啶片段的一系列活性化合物。

关于4-氰基-5-溴嘧啶的合成方法，目前报道的制备方法较少。其中，专利US20070037820A1报道了4-氰基-5-溴嘧啶的合成方法：

试剂和条件：(1)m-CPBA，CHCl₃，reflux，8h，23％；(2)TEA，MeCN，r.t.，2h，20％。

该路线经过两步反应合成目标化合物4-氰基-5-溴嘧啶，第一步反应需要用到间氯过氧苯甲酸在回流条件下进行，此步反应需要用到过氧化物，危险系数高；第二步反应氮氧化物经过氰化、重排反应，两步反应的总收率非常低，只有4.6％。此工艺方法存在的问题增加了生产风险，第一步氮氧化反应处理比较繁琐，并且收率非常低，不适合工业化生产。

文献Synthesis,(10),1529-1531；2011报道了4-氰基-5-溴嘧啶的类似化合物4-氰基-5-溴-6-甲基嘧啶的合成方法：

此方法使用了剧毒品氰化钾作为反应试剂，对反应操作条件要求高，一旦操作不当，微量氰化钾即可造成人员中毒死亡；另外此方法收率较低(32％)，不适合大规模生产。

另外也有嘧啶环的4-位卤原子通过氰化锌，在钯催化剂的作用下发生偶联反应生成4-位氰基取代的嘧啶衍生物，氰化锌也属于剧毒品，并且此方法用到钯催化剂，原材料价格比较昂贵，此条件下反应会有脱卤素副产物生成，分离纯化难度较大，不适合大规模制备。

发明内容

通过Scifinder和Reaxys数据库检索分析判断，国内外对中间体4-氰基-5-溴嘧啶的需求比较大，因此设计和开发高效、经济、绿色的符合工业化生产合成路线，具有较大经济价值和意义。

为了克服上述缺陷，本发明提供了一条新的4-氰基-5-溴嘧啶的合成路线，此工艺具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高等优点，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

以4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)为原料，与三甲基溴硅烷发生溴氯取代反应，生成4，5-二溴嘧啶(化合物III)；化合物III中4-位变为溴取代后，反应活性得到了显著的提高，与氰化亚铜发生亲核取代反应，高收率得制得4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)，两步收率可以达到70％以上。

本发明提供了一种化合物I的制备方法，包括：

优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、三甲基溴硅烷的摩尔比范围为1∶2～1∶5；

优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，反应温度范围为60～110℃，优选80～90℃；

优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，反应溶剂选自乙腈、正丁腈、二氧六环、甲苯或者四氢呋喃；

优选的，化合物III制备化合物I的步骤中，化合物III和氰化亚铜的摩尔比范围为1∶1～1∶3，更优选的范围为1∶1.1～1∶1.2；