[发明专利]作为血浆激肽释放酶抑制剂的四环类化合物及其用途

说明书

本发明提供一种结构新颖、活性好、选择性高的四环类血浆激肽释放酶抑制剂化合物，可广泛用于涉及血浆激肽释放酶活性相关的疾病的预防或治疗。

技术领域

本发明涉及对血浆激肽释放酶具有选择性抑制活性的四环类化合物及其用途。

背景技术

血浆激肽释放酶(plasma kallikrein,PK)属丝氨酸蛋白酶家族的一员，最早是在哺乳动物的血浆中被发现。它由位于4q35染色体上的单个基因(KLKB1)编码，主要在肝脏中合成并以血浆激肽释放酶原(PPK)形式大量存在于血液循环中，PPK进一步通过凝血因子XIIa剪切其内在的Arg-IIe键激活转化成PK。PK是激肽释放酶-激肽系统(KKS)的一个关键酶，可作用于高分子量激肽原(KH)，从而使其活化释放小分子缓激肽(BK)，进而通过作用于缓激肽受体参与凝血、纤维蛋白溶解、补体激活以及炎症发生等生物学过程。

近年来，随着对血浆激肽释放酶的基因学、分子学和药理学的研究更加深入，人们对其生理和病理角色有了深入的认识。研究表明，血浆激肽释放酶与炎症性疾病、肿瘤、心血管疾病、肾病、中枢神经系统疾病、视网膜病以及糖尿病视网膜疾病等多种疾病密切相关。例如遗传性血管水肿(HAE)，它是一种常染色体显性遗传，主要是由于患者体内C1-INH缺乏，导致其对血浆激肽释放酶的抑制作用减弱，不受控制的激活KKS系统，释放血管活性物质，使血管通透性增加引起典型的肿胀。目前已有艾卡拉肽和Lanadelumab等大分子血浆激肽释放酶抑制剂上市，在临床上用于治疗遗传性血管水肿，疗效显著。又例如，在糖尿病黄斑水肿患者眼部玻璃体中，发现其KKS系统过度激活，导致视网膜血管通透性增加和视网膜增厚。最近已有多项公开资料表明血浆激肽释放酶抑制剂可以降低视网膜血管通透性，用于治疗糖尿病视网膜疾病和糖尿病黄斑水肿。目前已有小分子和多肽类血浆激肽释放酶抑制剂用于治疗糖尿病黄斑水肿进入临床研究。

然而，现有报道的多肽和小分子类血浆激肽释放酶抑制剂又存在诸多限制。如艾卡拉肽被报道存在引起过敏性反应的风险。而现有报道的绝大部分小分子血浆激肽释放酶抑制剂具有高极性和可离子化的胍基或脒基官能团，这被认为难以透过生物膜导致口服生物利用度非常差(Tamie,J.et al.ASP-634:an oral drug candidate for diabeticmacular edema.ARVO Annual Meeting Abstract,2012,53,2240)。Biocryst开发了口服的血浆激肽释放酶抑制剂BCX4161(Collis,P.et al.,BCX4161,an oral kallikreininhibitor:safety and pharmacokinetic results of a Phase 1study in healthyvolunteers.J.Allergy Clin.Immunol 2014,133,Volume 133,Issue 2,Supplement,2014,AB39)，其结构中的药效团苯甲脒基，可能导致化合物理化性质较差进而影响了药物的生物利用度，因此需以较大剂量给药，临床给药剂量达到了400mg每次，且每日需三次。此外现有的血浆激肽释放酶抑制剂还存在对相关酶如KLK1、凝血酶和其他丝氨酸蛋白酶选择性较差的问题。至今还没有小分子的血浆激肽释放酶抑制剂被批准上市。因此，研究新型、作用力更强、副作用更小的选择性血浆激肽释放酶抑制剂仍有需求。

发明内容

本发明涉及血浆激肽释放酶抑制剂化合物、所述化合物的药物组合物、所述化合物的制药用途以及化合物的治疗方法。

在某一方面，本发明提供式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：

其中，