[发明专利]一种盐酸氨溴索的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，该制备方法原料经缩合、还原、成盐三步反应制得盐酸氨溴索（化合物1），其中缩合反应中醛和胺基反应生成席夫碱，还原反应中采用硼氢化钠氯化锌络合体系。

2.根据权利要求1所述盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，该方法缩合反应步骤所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或多种组合；反应催化剂为甲酸、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种组合；反应温度为100-115℃；反应时间为4-8h。

3.根据权利要求1所述盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，该方法还原反应步骤所述反应原料：邻氨基二溴苯甲醛、邻氨基二溴苯甲酯、邻氨基二溴苯乙酯、邻氨基二溴苯甲酸中的一种或多种组合；反应溶剂 ：四氢呋喃、1, 4-二氧六环、N, N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、1, 2-二氯乙烷中的一种或几种；还原体系的选择：硼氢化钠-氯化锌、硼氢化钠-碘、硼氢化钠-三氟乙酸、硼氢化钠-硫酸、硼氢化钠-卤化铝、氢化铝锂中的一种或多种组合；还原温度为 30~100℃；物料摩尔比：(I)：（硼氢化钠）=1:1~8。

4. 根据权利要求1所述盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，该方法还原反应步骤所述物料摩尔比：中间体II =1:2~6；反应时间：3h~12h；反应温度为 30~100℃。

5. 根据权利要求1所述盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，该方法成盐步骤所述反应溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲醇中的一种或多种；成盐应用到的酸为氯化氢-乙酸乙酯溶液、氯化氢-乙醚溶液、氯化氢-甲醇溶液、氯化氢-异丙醇溶液、氯化氢-乙醇溶液、氯化氢-正丁醇溶液的一种或多种；反应温度为 30~60℃。

6.根据权利要求1-5任一项所述盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，该制备方法所述步骤为：1）（A）邻氨基二溴苯甲醛（Ⅰ），与(E)-对氨基环己醇(Ⅱ)反应得到席夫碱；2） (E)-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基)氨基]环己醇还原碳氮双键 C=N得到氨溴索，3）成盐得到成品盐酸氨溴索（化合物1）。

7.根据权利要求6所述盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤1）发应溶剂为甲苯，反应催化剂为4-二甲氨基吡啶。

8.根据权利要求6所述盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤2）还原体系为硼氢化钠-氯化锌体系、还原温度为 60~80℃、物料摩尔比：(I)：（硼氢化钠）= 1:1~2，物料摩尔比：中间体II = 1:4，反应温度为 60~100℃。

9.根据权利要求6所述盐酸氨溴索的制备方法，其特征在于，步骤2）反应溶剂为乙酸乙酯，成盐应用到的酸为氯化氢-乙酸乙酯溶液，反应温度为30~45℃。

10.一种盐酸氨溴索药物组合物，其特征在于，该组合物含有权利要求1-5任一项所述盐酸氨溴索（化合物1）或权利要求6-9任一项所述方法制备的盐酸氨溴索（化合物1）及药学上可接受的辅料。