[发明专利]一种利奥西呱口服制剂及其制备方法

说明书

一种利奥西呱口服制剂及其制备方法，涉及药物制剂技术领域，旨在开发一种吸收好、生物利用度高且具有更高用药顺应性的利奥西呱口服制剂，该口服制剂包含重量份的利奥西呱10‑20％、油相20‑35％、乳化剂2‑18％、助乳化剂30‑65％，同时还提供了该口服制剂的制备方法，包括：将油相、乳化剂和助乳化剂均匀混合后加入利奥西呱，经高压均质机处理得乳液，然后通过流化床喷雾干燥设备先将乳液吸附在吸附剂上，再进行包衣，最后制备成胶囊或者片剂。该利奥西呱口服制剂可作为治疗肺动脉高压的一种长效缓释高效的药物。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种吸收好、生物利用度高且具有更高用药顺应性的利奥西呱口服制剂及其制备方法。

背景技术

利奥西呱(riociguat)，化学名为N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，分子量为422.4157。其是由德国拜耳公司研发的一种可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，是一种重要的信号传导酶，可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)，是被FDA批准作为治疗肺动脉高压药物类别的第一个和显示对有慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)患者有效任何类别的第一个药物，同时也是欧盟首个且唯一一个获批用于CTEPH的治疗药物，利奥西呱可谓是肺动脉高压患者的救星。

临床研究表明，利奥西呱治疗肺动脉高压不仅疗效好，而且易耐受，不良反应轻微，其绝对生物利用度约为94％，且口服给药后不会因食物的存在而影响其生物利用度。但是，利奥西呱的溶解度极差，溶出速率慢，体外溶出度低，对药物吸收不利。为解决这个问题，国内外开发了多种能够提高其溶出度的口服制剂，这些口服制剂按照制备工艺主要可分为两种类型：一种是对利奥西呱成分进行微粉化处理，国外的如利奥西呱原研药企业德国拜耳公司开发的商品名称为“Adempas”的片剂，国内的如中国专利文献CN106913554A公开的一种治疗肺动脉高血压制剂、中国专利文献CN105596311A公开的一种利奥西呱口服固体制剂，以及中国专利文献CN105878197A公开的一种利奥西呱口崩片，等等；另一种是采用固体分散技术制备而成，如中国专利文献CN104434845A公开的一种包含利奥西呱的固体药物制剂。前述这些口服制剂确实能在一定程度上提高利奥西呱的体外溶出度，但是，因药物有效成分的粒径大小是决定溶出度的关键所在，而这些口服制剂中的利奥西呱药物颗粒的粒径仅在微米级别，一般1-10μm，或者更大，所以使得这些口服制剂的体外溶出度相对有限。

另外，利奥西呱在体内的半衰期短，所以口服后药效持续时间短，而前述这些口服制剂给药后均不具有长效缓释的功能，这就需要短期内多次给药，从而增加了患者的用药成本。更为重要的是，因不同的人可能拥有不同的体质和体内环境，这种不具有长效缓释功能的口服制剂还存在因血药浓度过高而导致危及生命安全的风险。

发明内容

鉴于上述背景技术中提到的现有技术存在的不足，本发明的目的在于开发一种新型的利奥西呱口服制剂，一方面使利奥西呱的体外溶出度大幅度提高，促进吸收，以解决其溶解性差的问题，另一方面使其具有长效缓释的功能，以减少其给药次数并同时提高其给药的安全性。

为实现上述目的，发明人提供了如下一种利奥西呱口服制剂，该口服制剂包含由如下重量百分比的成分组成的核心组分：利奥西呱10-20％、油相20-35％、乳化剂2-18％、助乳化剂30-65％。

为了制备得到稳定性最好、乳化效果最佳的制剂，优选地，本发明提供的上述利奥西呱口服制剂包含由如下重量百分比的成分组成的核心组分：利奥西呱13-19％、油相25-31％、乳化剂3-10％、助乳化剂40-60％。