[发明专利]一种季鏻盐类薯蓣皂苷元衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明属于医药学技术领域，公开了一种薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物及其制备方法及应用，经相应的化学反应制备了一系列季磷盐类衍生物，以及衍生物在抗肿瘤方面的应用。本发明经药理实验表明：所有合成的薯蓣皂苷元季磷盐衍生物对A549、H1975、HCT‑116、Aspc‑1细胞具有明显的抑制作用，抗肿瘤活性均优于薯蓣皂苷元，大部分衍生物对Ramos、A431细胞抗肿瘤活性优于薯蓣皂苷元，部分衍生物对HBE、LO‑2细胞呈低毒性。

技术领域

本发明涉及季鏻盐类薯蓣皂苷元衍生物领域，特别涉及一种季鏻盐类薯蓣皂苷元衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

从天然产物中寻找有效的具有抗肿瘤作用的活性成分已成为当今研发和筛选抗肿瘤药物的趋势。薯蓣皂苷元是生产甾体激素类药物的重要基础原料，在自然界的资源丰富。甾体激素具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，是治疗风湿、心血管、淋巴白血病、细胞性脑炎、皮肤病、抗肿瘤和抢救危重病人的重要用药。

最近有大量研究表明,薯蓣皂苷元及其衍生物对多种肿瘤细胞具有抑制活性和诱导细胞凋亡的作用。近年来,薯蓣皂苷元的化学结构修饰主要集中于A环C₃-位羟基和F环开环后C₂₆-位的改造,部分改造后的衍生物表现出较好的抗肿瘤活性。但是,薯蓣皂苷元及其衍生物作为潜在的抗肿瘤活性物质,适用范围相对较窄,因此需要进行进一步的结构修饰和药理研究来提高其生物利用度及应用范围。因此，以薯蓣皂苷元为原料进行结构修饰获得药效更好的先导物或药物是寻找新药的重要途径之一。

综上所述，现有技术存在的问题是：薯蓣皂苷元作为合成甾体激素类药物的重要原料，其衍生物的水溶性差，在体内极易被氧化，导致其生物活性与临床疗效弱、急性毒性较大。

解决上述技术问题的难度和意义：本发明以改善薯蓣皂苷元的水溶性，增加其抗肿瘤活性为目的，设计并合成了新型的薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物。为了合成薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物，需要在甾体环上引入磷基。

本发明设计将薯蓣皂苷元C₃-位羟基通过两步反应转化为磷基，以此为中间体分别与不同的磷发生取代反应，得到相对应的季磷盐类衍生物。

发明内容

为解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种季鏻盐类薯蓣皂苷元衍生物及其合成方法和应用。,薯蓣皂苷元作为一种天然药物提取的化合物,药理作用广泛,其作用机制具有多靶点、多环节、多效应的特点。然而,薯蓣皂苷元及其衍生物作为潜在的抗肿瘤活性物质，同时也具有水溶性差、生物利用度较低、细胞毒性大、适用范围相对较窄等缺点，因此需要更进一步地进行结构修饰和药理研究来提高其生物利用度及应用范围,对其进行深入研究,以便更好地开发利用薯蓣皂苷元。

为达到上述目的，本发明的技术方案为：一种季鏻盐类薯蓣皂苷元衍生物的合成方法。首先以薯蓣皂苷元(1)为先导物，其C-3位羟基与5-溴戊酸发生缩合反应得到共同中间体2，再与三苯基磷反应，经重结晶或柱层析得到终产物季磷盐衍生物3。分子结构通式为：

其中R₁、R₂、R₃为烃基或取代烃基；

X＝F、Cl、Br、I。

本发明的另一目的在于提供一种薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物的制备方法，其特征在于，所述薯蓣皂苷元季磷盐类衍生物的制备方法包括：

将薯蓣皂苷元溶于二氯甲烷，依次加入EDC·HCl，4-二甲氨基吡啶,5-溴戊酸，25℃反应3h。

将反应液过滤，滤液减压浓缩；

经乙醇重结晶得中间体溶于二氯甲烷中，加入三苯基膦10eq， 80℃加热回流h，将反应液减压浓缩；加入正己烷，25℃搅拌30min, 抽滤；