[发明专利]一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法。式(I)化合物是一种小分子抗凋亡蛋白抑制剂，本发明提供该化合物的合成方法，本发明还提供制备这种化合物所需的中间体以及所需中间体的合成方法。

技术领域

本发明公开了一种抗凋亡蛋白(Myeloid cell leukemia-1，Mcl-1)抑制剂的制备方法。本发明还涉及制备这种抑制剂所需的中间体及所需中间体的合成方法。

背景技术

式(I)化合物是一种小分子抗凋亡蛋白(Myeloid cell leukemia-1，Mcl-1)抑制剂。抗凋亡蛋白(Mcl-1)是Bcl-2家族蛋白的一个抗凋亡的成员，参与了多种细胞系的凋亡、分化和细胞周期的调控，对细胞的生存与生长至关重要。该蛋白表达不足可引发神经退行性疾病；而表达过度可导致恶性肿瘤的发生，并与肿瘤耐药性的产生密切相关。Mcl-1在人类恶性肿瘤细胞广泛表达，越来越多的研究表明Mcl-1在临床疾病中是一个有效的预后预测指标。通过反义寡核苷酸技术或小分子干扰RNA抑制Mcl-1基因的表达，促进细胞凋亡并提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性，为难治性肿瘤的治疗开辟了一条新途径。因此Mcl-1抑制剂已经成为治疗肿瘤的新策略。

式(I)类化合物的合成最早公开于文献CN110452253A中，但是在该文献中的合成方法存在合成路线长、反应收率低、反应操作复杂等缺点。因此，需要开发一种适合工业化生产的式(I)化合物的制备方法。

定义

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。其中部分定义如下：

“TMS”为三甲基硅基；

“TES”为三乙基硅基；

“TBS”为叔丁基二甲基硅基；

“TBDPS”为叔丁基二苯基硅基；

“TIPS”为三异丙基硅基；

“Pd₂(dba)₃”为三(二亚苄基丙酮)二钯；

“Pd(PPh₃)₄”为四三苯基膦钯；

“DIAD”为偶氮二甲酸二异丙酯；

“DEAD”为偶氮二甲酸二乙酯；

发明内容

本发明公布了制备式(I)化合物的方法，

所述方法包括以下步骤：

(a)化合物(II)与化合物(III)在适当碱性条件下进行反应，得到中间体(1)：

其中，

X₁、X₂为Cl、Br或I；

PG为羟基的常用保护基，选自三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)及三异丙基硅基(TIPS)。

(b)中间体(1)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(2)：

其中，

X₂，X₃为F，Cl，Br或I；

PG为羟基的常用保护基，选自三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)及三异丙基硅基(TIPS)。