[发明专利]一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法有效
| 申请号： | 201911248528.X | 申请日： | 2019-12-09 |
| 公开（公告）号： | CN113024577B | 公开（公告）日： | 2023-06-30 |
| 发明（设计）人： | 冀冲;李毅;张久庆;史建龙;陈岩;马秋平;张欢欢 | 申请（专利权）人： | 首药控股（北京）股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D495/04 | 分类号： | C07D495/04 |
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| 地址： | 100176 北京市北京经济*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 抗凋亡 蛋白 选择性 抑制剂 制备 方法 | ||
1.制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)化合物(II)与化合物(III)在适当碱性条件下进行反应，得到中间体(1)：
其中，
X1为Cl；
X2为I；
PG为三异丙基硅基(TIPS)；
所述的碱性条件为碳酸铯，反应溶剂甲苯，反应温度为100～110℃；
(b)中间体(1)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(2)：
其中，
X2为I，
X3为F；
PG为三异丙基硅基(TIPS)；
(c)将中间体(2)进行脱保护，得到中间体(3)：
其中，
X3为F；
(d)中间体(3)与化合物(V)反应得到中间体(4)：
其中，
X3为F；
(e)中间体(4)在碱性条件下水解反应得到目标产物(I)：
其中，
X3为F。
2.权利要求1所述方法，其中，步骤(b)中所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，反应温度为30～100℃。
3.权利要求1所述方法，其中，步骤(b)中所述的钯催化剂为四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)，反应温度为70～80℃。
4.权利要求1所述方法，其中，步骤(c)中，脱保护所用的条件为四丁基氟化铵，反应温度为-5～5℃。
5.权利要求1所述方法，其中步骤(d)中，选用DIAD。
6.权利要求1所述方法，其中步骤(e)中，所述的碱性条件为氢氧化锂，反应温度为60～70℃。
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