[发明专利]一种制备1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法

说明书

1,2‑氮氧杂环丁烷化合物是一类含有氮、氧两类重要杂原子的四元杂化环化合物。该类小环结构化合物的环张力较高，具有独特的反应活性，可用于高效合成含氮、氧结构片段单元的化合物，因而使其在药物合成中具有极高的应用价值。本发明使用常用、便宜易得的手性环氧乙烷化合物为起始原料，与Boc保护的羟胺在碱性条件下开环得到手性羟胺化合物；随后进行保护基转换得到对硝基苯磺酰胺保护的手性羟胺化合物；最后进行Mitsunobu环化反应，实现结构多样的手性1,2‑氮氧杂环丁烷化合物A的三步合成。本发明的反应条件温和，工艺简单，无需无水无氧等严格控制，对生产设备要求低，反应路线适用底物范围广、产率高，可用于大规模制备目标产物，具有较高的工业应用价值。

技术领域

本发明属于有机合成方法学领域，具体涉及手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法。

背景技术

氮、氧是药物分子中最为常见的元素，含有氮、氧杂原子的结构单元通常是药物设计的核心药效团，也是新药筛选和发现的源头。正因如此，如何在药物活性分子中高效快速地引入氮氧杂原子一直是药物研发中的重要技术问题。1,2-氮氧杂环丁烷化合物是一类含有氮、氧两类重要杂原子的四元杂化环化合物。该类小环结构化合物的环张力较高，具有独特的反应活性，可用于高效合成含氮、氧结构片段单元的化合物，因而使其在药物合成中具有极高的应用价值。

目前，1,2-氮氧杂环丁烷化合物的合成方法较少，特别是手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法仅有几例报道。如方程式所示，现有的方法包括有 Florio等人报道的芳基环氧乙烷锂试剂、二氢噁唑啉锂试剂与芳基硝酮化合物的加成反应(J.Org.Chem.2003,68,10187；Org.Lett.2006,8,3923)。该方法的严重不足之处在于使用了特定的昂贵手性锂试剂，并且反应需要在严格的无水无氧、超低的-98℃温度进行，因而不具有试剂合成应用价值。另外，Bode等人报道了特定的羟基亚胺与手性环氧乙烷化合物的开环反应，合成了Fmoc保护的手性 1,2-氮氧杂环丁烷羧酸化合物(Nat.Chem.2015,7,668)。该方法仅合成一例单一的手性1,2-氮氧杂环丁烷产物，并且反应路线涉及多步低效率的保护、去保护步骤，最终以11步冗长的路线完成了目标产物的合成，因而也不具有实际应用价值。

发明内容

针对上述合成方法的局限性，本发明提供了一种手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物通用简洁的不对称合成方法。本发明实现的手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物的结构式如下：

其中R₁，R₂，R₃，R₄为氢，甲基、乙基、丙基、苄基等烷基取代基，苯基、呋喃等芳基取代基；Ns为对硝基苯磺酰胺保护基。

本发明使用常用、便宜易得的手性环氧乙烷化合物1为起始原料，与Boc 保护的羟胺2在碱性条件下开环得到手性羟胺化合物3；随后进行保护基转换得到对硝基苯磺酰胺保护的手性羟胺化合物4；最后进行Mitsunobu环化反应，实现结构多样的手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物A的三步合成。通用合成路线如下：

具体方法步骤如下：

第一步：手性环氧化合物的开环反应

将手性环氧化合物1与Boc保护的羟胺2分别加入反应器中，加入有机溶剂溶解。室温下，将碱加入到反应器中，然后在室温～100℃下，反应6～48小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出手性羟胺化合物3。

上述技术操作中，手性环氧化合物(1)：Boc保护的羟胺(2)：碱的摩尔比可以为1:(1～5):(1～10)最优摩尔比为1.1:1.0:1.1。