[发明专利]一种制备1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法

权利要求书

1.一种制备1,2-氮氧杂环丁烷化合物的不对称合成方法，合成路线如下所示：

其中R₁，R₂，R₃，R₄为氢，甲基、乙基、丙基、苄基等烷基取代基，苯基、呋喃等芳基取代基；Ns为对硝基苯磺酰胺保护基。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第一步：手性环氧化合物的开环反应。将手性环氧化合物1与Boc保护的羟胺2分别加入反应器中，加入有机溶剂溶解。室温下，将碱加入到反应器中，然后在室温～100℃下，反应6～48小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出手性羟胺化合物3。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述第一步技术操作中，所用碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢化钠、氢化钾、二异丙基胺基锂、二异丙基胺基钠、二异丙基胺基钾、六甲基硅胺烷锂、六甲基硅胺烷钠、六甲基硅胺烷钾等，其中碳酸钾为最优碱。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述第一步技术操作中，所用有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、丁醇、乙酸乙酯、甲苯、吡啶等，其中乙醇为最优溶剂。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第二步：保护基的转换反应。将手性羟胺化合物3加入反应器中，随后加入酸，在0℃～室温下反应1～24小时后，除去溶剂。残余物溶于有机溶剂中，室温下依次再加入对二甲氨基吡啶和对硝基苯磺酰氯，并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出手性羟胺化合物4。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，上述第二步技术操作中，所用酸可以为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、对甲苯磺酸等，其中盐酸为最优酸。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，上述第二步技术操作中，所用有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、丁醇、乙酸乙酯、甲苯、吡啶等，其中吡啶为最优溶剂。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第三步：Mitsunobu环化反应。将手性羟胺化合物4和有机膦化合物加入反应器中，加入有机溶剂溶解。0℃，将偶氮二羧酸酯化合物逐滴加入到反应混合物。加完后，然后升到室温，并在室温下搅拌反应1～24小时。反应完成后，减压除去有机溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯萃取水溶液。合并萃取液，除去乙酸乙酯溶剂，残余物用硅胶柱层析分离、纯化，制备出目标手性1,2-氮氧杂环丁烷化合物A。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，上述第三步技术操作中，所用有机膦化合物可以为三苯基膦、各种取代的三芳基膦、各种取代的三杂芳基膦、三甲基膦、三丁基膦、各种取代的三烷基膦，其中三苯基膦为最优。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，上述第三步技术操作中，所用偶氮二羧酸酯化合物可以为二乙基偶氮二碳酸酯、二异丙基偶氮二碳酸酯、二苄基偶氮二碳酸酯、各种二烷基偶氮二碳酸酯，其中二乙基偶氮二羧酸酯为最优。