[发明专利]一种氧化杂质的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氧化杂质的制备方法。所述氧化杂质为11β,16α,17α‑三羟基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17‑羧酸环16,17‑乙缩醛丙酮，所述方法为以地奈德为起始原料，在无机碱下，通入空气进行氧化得到所述氧化杂质。本发明的合成路线短，原料易得，操作简单反应条件温和，不需要柱层析即可得到该杂质，所得的杂质纯度为97％以上。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氧化杂质的制备方法。

背景技术

地奈德为糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用；可以减轻和防止组织对炎症的反应，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现；具有防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答的免疫抑制作用。

地奈德化学名称为11β,16α-17,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮环16,17-乙缩醛丙酮，其结构式(I)

地奈德存在多种杂质，其中一种氧化杂质11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮，其结构式如式II所示：

11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮的合成没有相关的文献，只有类似的反应报道制备11β,16α,17α,21,21-五羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-16,17-乙缩醛丙酮，因此对将杂质11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮的合成研究是十分有医药工业价值的工作，对于产品质量控制和保证药品消费者的用药安全意义重大。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氧化杂质的制备方法，该制备方法合成路线短，原料易得，操作简单反应条件温和，不需要柱层析即可得到该杂质，且所得的杂质纯度为97％以上。

为实现上述目的，本发明采用以下方案：

所述氧化杂质为11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮，其结构式如式II所示，

所述方法为以地奈德为起始原料，在无机碱下，通入空气进行氧化得到所述氧化杂质，其反应式如下：

进一步，所述方法为将地奈德溶于氧化反应溶剂中、加入无机碱，于20～25℃通入空气过夜，同时加入饱和盐水/乙酸乙酯分层，有机层浓缩干；加乙酸乙酯和水，盐酸调pH值，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，40～50℃浓缩干，再40～50℃减压干燥4h得到所述氧化杂质。

进一步，盐酸调pH值至2.5～3.5。

进一步，所述无机碱与地奈德的摩尔比为1～10∶1。

优选的，所述无机碱与地奈德的摩尔比为5:1。

进一步，所述氧化反应溶剂为甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的一种。

优选的，所述氧化反应溶剂为四氢呋喃/水。

进一步，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种。

进一步，氧化反应的时间为10～24小时。

优选的，氧化反应的时间为15～20小时。

进一步，氧化反应温度为-10℃～80℃，优选为20℃～30℃。

进一步，硫酸钠干燥的时间为0.5～10小时，优选为15～20小时。