[发明专利]苯丙氨酸酰胺化的核苷酸衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种苯丙氨酸酰胺化的核苷酸衍生物及其制备方法与应用。本发明中化合物采用卤代苯丙氨酸与含有氨基的核苷类化合物的氨基进行结合，同时进行磷酸化，通过磷酸酯、磷酰胺前药形式促进吸收、避开限速的一磷酸合成环节，减少或避免核苷类脱氨酶的作用，以增强药效，同时卤代苯丙氨酸具有抑制蛋白质合成的协同作用，起到在抗肿瘤以及抗乙肝病毒方面增加生物利用度、提高药效、减少耐药性的作用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及苯丙氨酸酰胺化的核苷酸衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

核苷酸是一类由碱基(主要是嘌呤、嘧啶碱的衍生物)、戊糖(核糖或脱氧核糖)和磷酸连接而成的化合物。也叫“核苷磷酸”，是构成核酸的基本单位。核苷酸也是构成DNA(脱氧核糖核酸)和RNA(核糖核酸)的单位，生物的细胞中都存在。

胞苷和腺苷为含有氨基的核苷类化合物，这两类化合物中有抗肿瘤药和抗乙肝病毒药，抗肿瘤药有吉西他滨、氟达拉滨等，抗乙肝病毒药有阿德福韦和替诺福韦等，含有氨基的核苷类化合物如吉西他滨，在核苷脱氨酶的作用下，90％转变成无活性的DFDU，仅少部分转变为三磷酸吉西他滨发挥药效，吉西他滨目前只有注射剂型上市销售。

需要对现有的胞苷和腺苷的结构进行改造，以减少或避免核苷类脱氨酶的作用，从而增强药效。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种4-卤素取代的苯丙氨酸酰胺化的核苷酸衍生物。

本发明所提供的4-卤素取代的苯丙氨酸酰胺化的核苷酸衍生物，其结构式如式I所示：

上述式I中，X代表卤素，具体可为F、Cl、Br或I；

上述式I中，代表核苷及其类似物；

上述式I中，4-卤素取代的苯丙氨酸与核苷碱基中的氨基形成酰胺键，所述碱基包括取代或未取代的4-氨基嘧啶、取代或未取代的2-氨基嘌呤、取代或未取代的6-氨基嘌呤、取代或未取代的2，6-二氨基嘌呤、取代或未取代1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、取代或未取代吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，其中的取代基可为：甲基，甲氧基，环丙基，氨基，羰基，卤素(F、Cl、Br或I)。

所述碱基具体可为如下任意一种：

上述式(I)中，核苷中的核糖或脱氧核糖中的5-羟甲基与磷酸形成酯键，R¹可为苯基或取代苯基，萘基或取代萘基，C1-C18未取代的烷基，卤素/烷氧基取代的C1-C18烷基，C3-C6取代或未取代的环烷基，优选为苯基或萘基；R²可为氨基酸侧链(包括天然氨基酸和非天然氨基酸)，也可为C1-C8烷基/环烷基、苯基；R³为甲基、乙基、异丙基、苄基，优选为苄基。

所述核苷及其类似物可为常见的核糖核苷或脱氧核糖核苷及其类似物；具体可为如下任意一种：

上述式I所示4-卤素取代的苯丙氨酸酰胺化的核苷酸衍生物具体可为如下化合物中的一种：

1、

2-(((((2R,3R,5R)-5-(4-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙氨)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸苄酯(吉西他滨衍生物)；

3、

2-(((((2S,3R,4R,5S)-5-(4-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙氨)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸苄酯