[发明专利]一种二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结晶工艺

说明书

本发明属于药物中间体的制备领域，尤其是一种二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑的结晶工艺，针对现有的生产过程中的步骤都较为复杂，需要较为苛刻的制备环境的问题，现提出如下解决方案，包括以下步骤：步骤一：以乙酰氨基环己醇为原料，以丙酮为反应溶剂进行氧化反应，反应完毕后蒸除丙酮，得到产物A；步骤二：以产物A为原料，冰醋酸为溶剂，滴加溴素进行溴代反应。通过乙酰氨基环己醇为原料，以丙酮为反应溶剂进行氧化反应可快速进行反应和生成产物，经过多次的反应和过滤后得到混旋产物，并与水、L‑酒石酸混合加热溶解，最后通过乙醇水溶液重结晶得到晶体，整个生产过程采用常用的化工原料，简化了合成工艺条件，进而大大缩短了反应时间。

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备技术领域，尤其涉及一种二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结晶工艺。

背景技术

二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，一种有机化学物质，是抗帕金森氏病药盐酸普拉克索的关键中间体。盐酸普拉克索由德国勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)公司首先研发，1997年5月首次在美国上市，商品名米拉帕/Mirapex，规格有0.375mg、0.75mg、1.5mg、3mg。

目前该产品的合成方法主要有以下几种：

一种是以4-乙酰氨基环己酮为原料，通过4-乙酰氨基环己酮在冰醋酸中发生溴代反应、与硫脲缩合生成噻唑环，用碱游离出2-氨基-6-乙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯丙噻唑，用碱游离出2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯丙噻唑。该方法的不足是溴化成环时所用的硫脲过量1倍，造成原料成本高，反应温度110℃能耗较高，反应后用碱游离出产物收率较低仅为46％。

另一种是以邻苯二甲酸酐或其它苯环类衍生物为氨基保护剂与原料4-氨基环己醇反应，生成氨基保护基，再用重铬酸钾将分子中的羟基氧化为酮基；上述中间体在冰乙酸中发生溴代反应、与硫脲缩合生成噻唑环，经溴化氢水解，用碱游离出2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯丙噻唑。该方法的不足之处在于选用苯环类衍生物为氨基保护剂，分子大，成本高，而且溴化成环反应时所用的硫脲过量1倍，造成原料成本高，反应温度110℃能耗较高；溴化成环一步的收率低仅为37％，溴化氢水解收率为82％。原料用量大，较浪费，操作复杂。

还有一种是以4-氨基环己醇为原料，经N-乙酰化反应实施氨基保护，Jones试剂氧化制得4-乙酰氨基环己酮，然后应用“一步法”噻唑成环，溴化氢水解，酒石酸手性物拆分得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。

如此几种合成方法在生产过程中的步骤都较为复杂，需要较为苛刻的制备环境，难以进行大规模生产，且出晶率较低，因此，发明一种二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结晶工艺很有必要。

发明内容

本发明提出的一种二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结晶工艺，解决了现有的生产过程中的步骤都较为复杂，需要较为苛刻的制备环境，难以进行大规模生产问题。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结晶工艺，包括以下步骤：

步骤一：以乙酰氨基环己醇为原料，以丙酮为反应溶剂进行氧化反应，反应完毕后蒸除丙酮，得到产物A；

步骤二：以产物A为原料，冰醋酸为溶剂，滴加溴素进行溴代反应，溴代反应完毕后直接向反应液中加入硫脲进行加热反应，反应完成后析出固体，并进行过滤处理，过滤后得到滤饼产物B；

步骤三：滤饼产物B与浓氢溴酸回流反应，反应完毕后用液碱中和，析出固体，再次进行过滤，滤饼用95％乙醇重结晶得到混旋产物C；