[发明专利]欧夹竹桃苷衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明公开了以下通式I表示的一类欧夹竹桃苷衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。所述欧夹竹桃苷衍生物对多种人源肿瘤细胞株，例如宫颈癌细胞株、白血病细胞株、肝癌细胞株以及前列腺癌细胞株，均具有抑制活性，可作为治疗恶性肿瘤的药物。此外，相对于欧夹竹桃苷，本发明的欧夹竹桃苷衍生物的水溶性显著提高。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一类欧夹竹桃苷衍生物、其制备方法、药物组合物及用途。

背景技术

肿瘤是由于细胞的基因突变从而失去对其生长的正常调控所导致的异常增生，目前，肿瘤已经成为导致人类死亡的最重要的原因之一。国际癌症研究机构在Globocan 2018的报告中指出，据估计2018年将有1810万新发的癌症病例和960万由于癌症所导致的死亡病例，这其中，有超过50％的癌症患者发生在亚洲，在我国，癌症患者的人数超过1500万，并且平均每天有1万人确诊为癌症患者，可见肿瘤已经严重地威胁人类健康。

强心苷类化合物能选择性的抑制Na⁺/K⁺ ATPase，因此，可以用于治疗充血性心力衰竭及心律不齐等心脏疾病。1967年，Shiratori等首次通过体外和体内实验发现，哇巴因在体外具有抑制恶性肿瘤细胞增殖的作用(Shirator,O.Growth inhibitory effect ofcardiac glycosides and aglycones on neoplastic cells in vitro and in vivostudies.Gann,58(6),521-528(1967))。随后的研究表明，强心苷类化合物能在低于治疗心脏疾病的血药浓度下选择性地诱导恶性肿瘤细胞凋亡(McConkey D.J.；Lin Y.；NuttL.K.；Ozel H.Z.；Newman R.A.Cardiac glycosides stimulate Ca2+increases andapoptosis in androgen-independent,metastatic human prostate adenocarcinomacells.Cancer Research,60(14),3807-12(2000)；Frese S.；Frese S.M.；Andres A.C.；Miescher D.；Zumkehr B.；Schmid R.A.Cardiac glycosides initiate Apo2L/TRAIL-induced apoptosis in non-small cell lung cancer cells by up-regulation ofdeath receptors 4 and 5.Cancer Research,66(11),5867-74(2006).)。因此，强心苷类化合物具有成为新型抗肿瘤药物的药用前景。近二十年来，世界各国学者对强心苷类化合物抗肿瘤的机制、提取分离、全合成、结构改造及构效关系等进行了深入研究。至今已有大量相关研究及综述被报道。

夹竹桃在我国栽培历史悠久，可入药，具有强心利尿、祛痰定喘、镇痛、祛瘀和抗肿瘤等活性。其中，欧夹竹桃苷(Oleandrin,OL)是夹竹桃叶中，最主要的抗肿瘤活性成分，结构式如下所示：

但是欧夹竹桃苷水溶性较小，理化性质不理想，类药性比较差，因此，发现新的具有良好类药性的欧夹竹桃苷衍生物具有重要意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类欧夹竹桃苷衍生物或其药学上可接受的盐。所述欧夹竹桃苷衍生物对人源肿瘤细胞株具有抑制活性，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物。

本发明的再一目的为提供制备上述欧夹竹桃苷衍生物的方法。

本发明的再一目的为提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据本发明的欧夹竹桃苷衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。