[发明专利]一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法

说明书

本发明公开了一种布洛芬连续结晶工艺，采用多级连续结晶的方式得到了布洛芬产品；多级连续反应结晶包括反应成油、二～四级反应结晶、脱水洗涤步骤，调控各步的pH和温度。该方法有效解决了布洛芬反应结晶过程中的油析引起的爆发成核现象，结晶工艺条件稳定，操作控制简单，并且以水为溶剂降低了对环境的污染，所得的布洛芬晶体粒度大且均匀，产品纯度和收率高，提高了结晶工艺运行的稳定性和产品质量，降低了生产成本，实现了布洛芬的稳定化工业生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种布洛芬连续结晶方法。

背景技术

布洛芬，化学名称为2-(4-异丁基苯基)丙酸，其分子式为C₁₃H₁₈O₂；易溶于乙醇、丙酮、氯仿或乙醚等有机溶剂，在水中几乎不溶。其抗炎、解热和镇痛效果确切，不良反应小，与阿司匹林、对乙酰氨基酚并列成为解热镇痛的三大支柱药物。布洛芬在临床应用中是安全有效的退热药，高烧时其退热效果比扑热息痛更明显，且退热时间较长；镇痛作用比阿司匹林强16-32倍，退热作用与阿司匹林相似但作用更持久，胃肠道不良反应较轻，易耐受。

目前，现有技术中布洛芬的生产方法主要采用间歇结晶法，考虑到实际生产成本、收率和技术可实施性，布洛芬生产一般是采用上步合成的重排酯加氢氧化钠水解形成布洛芬钠盐，再加入盐酸酸化得到产品布洛芬。在酸化步骤中，布洛芬组分以高粘度的油态形式存在并且和溶剂发生液液分离，称为油析现象，由于在间歇生产过程中成油和反应结晶在同一个设备中进行，使得油相中布洛芬过饱和度随着酸性溶液的流入持续累积，最终引起爆发成核，导致产品粒度细小，晶体易碎、易团聚，由此造成产品过滤困难、溶剂残留多、洗涤难度大、干燥时间长、纯度低等问题，影响产品质量。因此还需在乙醇、水等溶剂中，用冷却结晶的方式进行进一步纯化精制。此工艺方法生产效率低，且纯化精制过程使用大量有机溶剂，对环境污染程度大。并且，在间歇生产过程中为了降低油析现象对产品质量的影响，通常在溶液爆发成核前添加大量的晶种，造成产品的批次产量降低。

CN200310114695.8：提供了一种布洛芬微晶产品的间歇结晶制备工艺。其结晶工艺是将布洛芬粗品溶解于60℃高温乙醇水混合液、石油醚、己烷等有机溶剂中，然后再将此高温溶液投入到-5℃低温相应的溶液中混合，通过增大布洛芬的过饱和度再降温析出布洛芬的小结晶，由于高温溶液的迅速降温，产生极大的过饱和度，导致爆发成核，产品细碎，产品中位粒度45μm以下。该专利制备工艺仅适用于微晶产品的制备，而用于直接压片或胶囊罐装的布洛芬原料药往往需要大粒径晶型的产品。并且酸化步骤的乙醇水溶液中不仅会引入新的杂质布洛芬乙酯还存在着油析现象，导致产品纯度降低。

CN201210328660.3：提供了一种布洛芬的间歇结晶精制方法。将布洛芬粗品加入环己烷、正庚烷、氯仿等有机溶剂中，加热至50-80℃搅拌溶解，自然冷却至室温后将溶液置于-10-0℃结晶，过滤，在冰浴状态下用有机溶剂洗涤，重复结晶3～5次后得最终产品，产品纯度提高到99.5％以上。该工艺仅适用于对布洛芬产品工艺的精制除杂，多次重复过滤、洗涤不适用于晶粒的生长形成，并且消耗较多的有机溶剂，对环境造成污染。能耗较高，由于重复结晶3～5次，其收率较低仅有45.88％，结晶周期长，不适合大批量生产。

CN201210195713.9：提供了一种布洛芬间歇生产精制的方法，将布洛芬钠盐加水溶解，加入活性炭脱色，过滤，降温至30℃滴加盐酸酸化至pH为3，加入氧化剂，将杂质2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸中的双键氧化为羟基，增加杂质在水中的溶解度，进而在水洗过程将其去除。该方法仅适用于对杂质2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸进行精制除杂，未对产品纯度进行充分说明，并且布洛芬钠盐在酸化过程中会出现因油析引起的爆发成核现象，导致晶体粒度细小，申请人按照该专利中条件重复实验得到的布洛芬晶体电镜照片如附图1所示，产品粒径100μm左右。

发明内容

本发明提供了一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于包括如下步骤：