[发明专利]一种雷帕霉素纳米缓释剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种雷帕霉素纳米缓释剂，由按重量份计的以下原料制成：1份雷帕霉素、0.5‑20份可溶性高分子聚合物载体、40‑200份有机溶剂和400‑20000份的水相液。本发明还提供了该雷帕霉素纳米缓释剂的制备方法，该雷帕霉素纳米缓释剂为纳米胶束结构，其粒径为10‑200nm之间，对血管风险小；该雷帕霉素纳米缓释剂在血液内的半衰期可高达50个小时以上，能直达肿瘤患处，持续用药，肿瘤的消退率可达50％。

技术领域

本发明涉及雷帕霉素制剂技术领域，具体涉及一种雷帕霉素纳米缓释剂及其制备方法。

背景技术

肿瘤癌症已经成为危害人类健康的头号杀手，虽然现在治疗肿瘤的方法层出不穷，但是大多数病人的生存状况并没有得到很大的改善。而在肿瘤的各种治疗方法中，化学疗法仍然是最常用的选择。虽然化疗药物应用广泛，但是其对实体肿瘤的治疗效果并不确切。其根本问题是传统化疗药物不能在肿瘤部位达到有效治疗浓度或不能维持足够的作用时间，而且，传统化疗药物对正常细胞的无差别杀伤，导致了多种毒副作用。化疗药物的效果不仅取决于药物的敏感性，还取决于药物在肿瘤部位的作用时间和药物在肿瘤部位的积蓄浓度。故化疗药物的局部应用，特别是局部缓释，已经成为当今肿瘤化疗研究的热点和难点。

雷帕霉素在1975年于智利复活岛的土壤中发现，是一种由吸水性链霉菌产生的疏水性大环内酯类免疫抑制剂，具有抗真菌活性，为白色结晶，相对分子质量914.2，易溶于甲醛、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂中，几乎不溶于水。

雷帕霉素是具有低毒性的强有力免疫抑制剂，通过与相应免疫嗜素RMBP结合抑制细胞周期G₀期和G₁期，阻断G₁进入S期而发挥作用，广泛应用于移植手术中。雷帕霉素除了免疫抑制作用，还有抗肿瘤作用，能够浓度依赖性抑制肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌和胃癌等肿瘤细胞的生长。2007年起，雷帕霉素的两种衍生物坦罗莫司和依维莫司开发用于治疗癌症，雷帕霉素在肿瘤治疗方面的研究及应用日益增多，单独应用或联合用药在体外、体内均表现显著的抗肿瘤效果。RAPA通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)受体，影响其转导的多种信号通路，从而发挥抗血管生成、阻滞细胞周期和促进细胞凋亡等多种作用，对肿瘤的增殖、侵袭和转移等过程产生影响。

纳米制剂具有高度的分散性，表面积巨大，有利于增加药物与吸收部位生物膜的接触时间和接触面积，增加药物的溶解性；纳米粒可通过内吞机理进入细胞，与一般药物的跨膜转运机理不一样，所以可能增加药物对生物膜的透过率。纳米载药系统作为一种优化药效的有效手段已经成为了药剂学和现代生物医学领域的研究热点。

雷帕霉素属于疏水性药物，不能直接用于注射，需要一定的有机溶剂溶解才可注射，易对人体造成不良影响；雷帕霉素的体内生物利用度很低，易造成未到达病症部位就已经失效的问题。

目前市面上有使用磷脂类或胆固酮类作为雷帕霉素的纳米缓释剂载体，这类载体与人体的亲和性非常高，但是由于磷脂类或胆固酮类血液中自然降解速率快，使得雷帕霉素达到作用部位浓度低，靶向性不足。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种能有效控制雷帕霉素的缓释速度、提高其在肿瘤组织中的停留时间、延长其在血浆内的半衰期的雷帕霉素纳米缓释剂。

本发明的目的之二在于提供该雷帕霉素纳米缓释剂的制备方法。

本发明的目的之一采用如下技术方案实现：

一种雷帕霉素纳米缓释剂，由按重量份计的以下原料制成：1份雷帕霉素、0.5-20份可溶性高分子聚合物载体、40-200份有机溶剂和400-20000份的水相液。

该纳米缓释剂通过可溶性高分子聚合物对雷帕霉素的包覆作用，形成缓释型的包覆结构，同时通过有机溶剂与水相液的分散性，将包覆结构分散成纳米级的包覆粒子。