[发明专利]2-O-乙酰基-5-硝酸异山梨酯和5-O-乙酰基-2-硝酸异山梨酯的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及异构体2‑O‑乙酰基‑5‑硝酸异山梨酯和5‑O‑乙酰基‑2‑硝酸异山梨酯的制备方法。将5‑硝酸异山梨酯或2‑硝酸异山梨酯和催化剂混合，油浴升温，使反应物融化，固体全融化后，搅拌同时加入乙酸酐或乙酸，升温至回流反应，回流结束，降温，萃取，有机层浓缩，得反应物。所述合成方法路线合理，可操作性强，产物易提纯，所得的目标产物可用于单硝酸异山梨酯检测分析中对杂质进行定性和定量研究，提高单硝酸异山梨酯的质量，降低临床用药的风险。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及异构体2- O-乙酰基-5-硝酸异山梨酯和5-O-乙酰基-2-硝酸异山梨酯的制备方法。

背景技术

5-单硝酸异山梨酯(isosorbide 5-mononitrate，5-ISMN)，是1981年由德国Bochringer Cnbh公司开发上市的硝酸酯类抗心绞痛药。5-ISMN是硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)的体内代谢产物，服用后无肝脏首过效应，生物利用度高，具有起效快、副作用小、药效高及作用持续时间长等优点。单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的普遍欢迎。

药物的质量是衡量药物品质的重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在治疗的范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。

a）2-O-乙酰基-5-硝酸异山梨酯（CAS:39813-48-4）已经公开的合成方法。

美国专利US5614643 A、US5538891 A及欧洲专利EP0530671 B1公开了一种2-O-乙酰基-5-硝酸异山梨酯的合成方法，其包含如下：将6.91g（30mmol）2,5-醋酸异山梨酯加入15mlTHF溶解，加入60ml磷酸盐缓冲液中，然后在pH7.0条件下加入500mg来自荧光假单胞菌脂肪酶，通过自动滴定器不停加入1mol/L氢氧化钠保持溶液pH稳定。经过24h，大约消耗1mol/L氢氧化钠溶液29.07ml，反应结束后，加入乙酸乙酯进行提取，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，粗品经硅胶色谱柱分离。得到2-醋酸异山梨酯5.00g，收率89%。将1.4 ml65%硝酸在0℃下与5.5 ml乙酸酐混合，在此温度下滴加1.4 ml二氯甲烷和2.6 g (13.8mmol) 2-醋酸异山梨酯溶液。室温下再搅拌20分钟，加入2.8 ml二氯甲烷和6.9 ml水，分液。有机相用稀氨水中和至中性，用MgSO₄干燥，溶剂蒸除。得到2-O-乙酰基-5-硝酸异山梨酯，收率85%。此种方法缺点在于：采用脂肪酶选择性还原先制得2-醋酸异山梨酯，然后在对5号位进行硝化，反应步骤较多，反应时间较长，且反应条件较苛刻，纯度无法保障。

欧洲专利WO2018/172496 A专利公开了一种2-O-乙酰基-5-硝酸异山梨酯的合成方法，其包含如下：单硝酸异山梨酯1.91 g (10mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺1.52 ml (11mmol)，4-二甲氨基吡啶0.244 g (2mmol)，然后加入醋酸酐（11mmol）。反应混合物搅拌3小时。采用薄层色谱法(1:1正己烷:乙酸乙酯)对反应进行监测，观察ISMN的消失。一旦完成，混合物用50ml 1M HCI清洗、50ml饱和碳酸氢钠溶液洗、50ml饱和盐水溶液洗，有机层用1g无水硫酸钠干燥。二氯甲烷蒸干，使用乙醚进行精制，得到白色粉末2.133g，收率91. 54%。此种方法缺点在于：虽然路线较短，但使用三乙胺、4-二甲氨基吡啶等有机溶剂，污染环境，且后处理酸洗、碱洗产生大量含酸含碱废水，污染环境。

b）5-O-乙酰基-2-硝酸异山梨酯(CAS:39698-15-2)已经公开的合成方法。

同时上述专利也公开5-O-乙酰基-2-硝酸异山梨酯的制备方法，其包含如下：