[发明专利]一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂

说明书

本发明涉及一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂，所述的阿帕鲁胺化合物为晶体。本发明制备的阿帕鲁胺化合物纯度高、稳定性好，阿帕鲁胺的制备方法简单，产品质量稳定，适合进一步制备成药物制剂，适宜进一步临床推广应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂。

背景技术

阿帕鲁胺化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，为阿帕鲁胺(Apalutamide)是由美国加利福尼亚大学研制的一种雄激素受体(AR)抑制剂，该药于2009年被授权给了美国Aragon制药公司。2013年8月，强生公司收购了Aragon制药从而将该药纳入麾下。强生旗下子公司杨森制药公司负责阿帕鲁胺的研制、上市、生产及销售。2018年2月，阿帕鲁胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)。

前列腺癌是男性最常见的癌症，有研究表明近年来我国前列腺癌的发病率呈现明显持续增长的趋势，是严重影响我国男性健康的泌尿系恶性肿瘤。目前通过睾丸切除术、使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂进行阉割的雄激素阻断治疗是主要的治疗方法。但是大部分接受雄激素阻断治疗的前列腺癌患者会患上去势抵抗性疾病。阿帕鲁胺可显著降低非转移去势抵抗性前列腺癌患者的疾病转移风险。

因为阿帕鲁胺的积极疗效，研究一种更加稳定的阿帕鲁胺化合物对于阿帕鲁胺药物制剂的应用有积极作用。本发明人在长期对阿帕鲁胺的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的阿帕鲁胺化合物及其制备方法，通过该方法制备的阿帕鲁胺化合物具有极高的质量稳定性，比中国申请CN104619692的几种晶型以及中国申请CN108383749、中国申请CN109988077制备的阿帕鲁胺更加稳定，增加了用药的安全性，明显优于现有技术。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种结构式如式(I)所示的稳定的阿帕鲁胺化合物。

本发明解决上述技术问题所采用的方案是：

一种阿帕鲁胺化合物，所述的阿帕鲁胺化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.8°、11.7°、14.0°、20.6°、21.2°、22.3°、23.9°、25.4°、27.7°、36.4°、40.5°显示。

进一步的，所述的阿帕鲁胺化合物的熔点为200℃～202℃。

本发明还提供上述的阿帕鲁胺化合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤1)、将阿帕鲁胺原料溶于乙腈和乙醇的混合溶液中，其中阿帕鲁胺与乙腈乙醇混合溶液的重量体积比为1g:3ml，乙腈和乙醇的体积比为3:2，得到溶液A；

步骤2)、保持溶液A温度为24℃～26℃，在140～160r/min的搅拌速度下，边搅拌边以210～230ml/min速度往溶液A中加入体积为步骤1)中乙腈乙醇混合溶液体积10～12倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.8～1.0℃/min速度降温至3～5℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼；

步骤3)、将步骤2)过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，70℃～72℃干燥6小时，即得到所述的阿帕鲁胺化合物。

本发明所述阿帕鲁胺化合物制备过程中的阿帕鲁胺原料采用现有技术制备的阿帕鲁胺均可。

需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的阿帕鲁胺化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。