[发明专利]苯并咪唑酮类化合物及其在镇咳、平喘药物中的用途

说明书

本发明公开了式I所示的苯并咪唑酮类化合物或其药学上可接受的盐，通过豚鼠枸橼酸诱发咳嗽模型的效果试验、辣椒素诱导的小鼠咳嗽的抑制作用试验、对豚鼠过敏性哮喘的影响以及香草酸受体的钙内向通量测试试验发现，所述化合物的通过抑制香草酸受体1表现出良好的镇咳及平喘作用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及苯并咪唑酮类化合物在镇咳、平喘药物中的用途。

背景技术

咳嗽、哮喘是呼吸系统疾病最常见的症状。感觉神经末梢受到刺激后，神经冲动沿迷走神经传导至脑干咳嗽中枢，信号整合后经传出神经传递至效应器，最后导致咳嗽动作。与咳嗽反射相关的气道传入神经主要有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维，其中有髓Aδ纤维对各种机械刺激敏感；无髓神经C纤维末梢对各类型的化学刺激敏感。C纤维神经末梢含有瞬时感受器电位香草酸受体1(TRPV₁)，多种理化刺激可以直接或间接激活TRPV₁诱发咳嗽哮喘。TRPV₁普遍存在于神经系统内，是一种非选择性阳离子通道，可被辣椒素、H⁺和伤害性热刺激(>43℃)等激活，当其与配体结合后通道开放，阳离子(尤其是钠离子和钙离子)从胞外进入胞内，引发一系列生物学效应。

目前尚无上市的TRPV₁拮抗剂类镇咳平喘药，其研发阶段绝大部分处于早期的生物活性测试的临床前阶段，如Capsazepine(辣椒平)、辽红、BCTC和碘化树胶脂毒素等。这些药物已经在动物模型上被证实具有一定的止咳作用，但效果并不十分明显。因此，开发新的TRPV₁拮抗剂类镇咳药具有非常重要的研究意义和开发价值，而关于本发明提到的苯并咪唑酮类化合物在镇咳平喘方面的研究至今还没有报道。

发明内容

本发明提供了一种苯并咪唑酮类化合物，其结构如式I所示：

其中R选自苯基、甲基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲酸乙酯基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲酸乙酯基苯基、3-甲酸甲酯基苯基、4-甲酸甲酯基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲酸乙酯基苯基、2-甲酸甲酯基苯基、异丙基、环己基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基。

进一步地，所述苯并咪唑酮类化合物式I药学上可接受的盐。

进一步地，所述苯并咪唑酮类化合物式I选自化合物1-33，结构如下所示：

本发明还提供了所述苯并咪唑酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，3-(苯基氨基)丙酸甲酯与4-氟苯基异氰酸酯在醋酸钯、碳酸银的作用下加热反应(步骤一)得到中间体1；所得到的中间体1在固体碱催化剂的作用下水解(步骤二)得到中间体2；中间体2被羧酸活化剂CDI活化后在偶联试剂DBU的作用下与磺酰胺类化合物反应(步骤三)，最终得到式I结构产物。反应过程如下：

进一步地，制备中间体1(步骤一)所用的醋酸钯的用量为0.5mmoL％-5mmoL％，优选1.5mmoL％-2.5mmoL％。

进一步地，制备中间体1(步骤一)所用的碳酸银的用量为1-10当量，优选2-3当量。

进一步地，制备中间体1(步骤一)所采用的温度范围为50℃-150℃，优选110℃-130℃。

进一步地，制备中间体2(步骤二)所采用的固体碱催化剂选自Amberlyst A26、HND-64、HND-63、HND-62、HND-61中的一种。