[发明专利]一种恩康唑原料药的制备方法

说明书

本发明公开了一种恩康唑原料药的制备方法，具体步骤为:以咪唑乙醇为原料，将其溶解后加KOH溶液活化，后加入氯丙烯，在20～40℃下反应1～7h，反应完成后萃取并浓缩即得恩康唑粗品，粗品经重结晶即可得到恩康唑成品。本方法以DMSO作溶剂，KOH作碱，反应条件温和，反应体系稳定，副反应少，反应收率高达98％以上；同时使用的重结晶溶剂廉价易得，毒性低，重结晶收率高，且所制备的恩康唑纯度可达99.8％以上，其他各项指标也都符合欧洲药典标准。与现有工艺相比，本工艺路线短，设备要求低，操作简单，工艺稳定，生产成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药生产技术领域，具体为一种恩康唑原料药的制备方法。

背景技术

恩康唑(Enilconazole)又名抑霉唑(imazalil)，是比利时杨森公司(Janssen)于1973年开发的咪唑类杀菌剂，1979年在美国正式批准试用，恩康唑作为一种广谱抗真菌药，在兽药中主要用于牛、马、犬的皮肤真菌感染。目前在加拿大、南非、意大利、瑞典、德国、澳大利亚、比利时、荷兰等国均已上市销售，但国内尚无有医药批文的原料药厂家，市售的医药级原料也均为化工企业生产，不能作为申报新药的原料用。

目前报道的恩康唑的合成方法主要有以下几种：

1)、由2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇、咪唑、氯丙烯在DMF溶剂中，在碱存在的条件下，使用PEG600做催化剂，在110℃以上反应生成恩康唑粗品，再经甲苯重结晶得恩康唑纯品，收率为41％(CN104876873A，撤回)，具体反应方程式如下：

该方法在反应过程中需要多次升温降温，操作繁琐；DMF在强碱性条件下解热易分解产生二甲胺，会优先与原料发生副反应而将其消耗，从而导致该工艺收率低且极不稳定；此外，重结晶所使用的甲苯对人体伤害较大，应避免大量使用。

2)、以2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮为原料，先将羰基催化还原，再依次用咪唑和氯丙烯做取代反应最终生成恩康唑粗品，粗品经乙醇重结晶烘干得恩康唑成品，收率60％，纯度98％(CN108191765A，实审)，具体反应方程式如下：

该方法反应温度在100℃以上，且所使用的贵催化剂价格昂贵，环境危害大，生产成本高，不利于放大生产。

3)、将2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇，咪唑和氯丙烯在离子液体中以Na₂CO₃作碱，于100℃下进行一锅反应，经后处理后制得恩康唑，粗品收率为60％(CN104610155A，驳回)，该方法用离子液体作溶剂，成本高，废液难处理，且粗品收率仅为60％，因此该工艺并无实际应用价值。

4、)、以2,4-二氯苯乙酮为原料，依次经溴代，烷基化，还原和醚化反应制得恩康唑(US6207695B1)。

该工艺反应路线长，总收率仅为30％；需要使用无水乙醚，硼氢化钠等试剂，条件较为苛刻，设备要求高，且存在较大的危险性。

此外，也有文献报道直接以1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑)-1-乙醇为原料，与氯丙烯经一步醚化反应便可制得恩康唑。这种方法反应路线短，收率高，但相关文献中均以NaH作碱，反应条件相对比较苛刻且反应非常剧烈，难以控制，存在较大的安全隐患，同时采用碱液与试剂同时加入，易发生竞争副反应，反应较为剧烈，且反应活性较低，十分不利于放大生产。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种恩康唑原料药的制备方法，解决了现有技术中存在的工艺路线长、设备要求高、操作复杂、工艺不稳定、易发生副反应、反应条件苛刻等不适合工业化生产的问题。

(二)技术方案