[发明专利](s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法

说明书

本发明提供了一种(s)‑3‑羟基四氢呋喃的制备方法，采用4‑氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，首先制备(s)‑4‑氯‑3羟基‑1‑丁醇，将底物溶于第一溶剂，加入碱，在第一催化剂和第二催化剂的催化作用下与氢气发生不对称氢化反应生成(s)‑4‑氯‑3‑羟基‑1‑丁醇，然后制备手性3‑羟基四氢呋喃：将制得的手性4‑氯‑3羟基‑1‑丁醇溶于第二溶剂，加入酸作为催化剂，反应得到(s)‑3‑羟基四氢呋喃，第一催化剂为[Ir(COD)Cl]₂与膦‑吡啶配体反应生成的络合物，第二催化剂为Ru‑MACHO络合物，本发明反应路线短、工艺简便、原料廉价易得、生产成本低、反应过程对环境污染小，产物光学纯度高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法。

背景技术

光学纯的(S)-3-羟基四氢呋喃是一个重要的药物中间体，可用于糖尿病药物恩格列净(Empagliflozin)、乳腺癌药物阿法替尼(Afatinb)、抗艾滋病药物安普那韦(Amprenavir)及夫沙那韦(Fosamprenavir)等的合成，市场需求量大，具有良好的应用前景。

关于手性3-羟基四氢呋喃的合成方法已被普遍报道。1983年，Tadon首次提出手性3-羟基四氢呋喃的合成路线(J.Org.Chem,1983,48,2767-2769)。该路线以手性苹果酸为起始原料，需要使用大量的氢化铝锂，并不适合规模化生产。许多已公开的合成方法对Tadon的合成路线进行改进，如专利CN107935971和CN109503523采用改进的路线，以手性苹果酸为起始原料，通过甲酯化生成手性苹果酸二甲酯，再还原成手性1,2,4-丁三醇，再在酸性条件下脱水关环得产物手性3-羟基四氢呋喃，该路线步骤长，收率低，无法满足工业化生产。

文献(应用化工[J],2008,37,191-194)、CN102477019、CN107098872、WO2008093955、WO2000063199、EP761663等采用了以光学纯的(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，经过硼氢化钠还原后得中间体(S)-4-氯-3-羟基丁二醇，然后在酸性条件下得(S)-3-羟基四氢呋喃。该方法原料昂贵，需要大量的硼氢化钠，废水多，不适合规模化生产。

专利CN104961711公开了一种手性3-羟基四氢呋喃的制备方法。该方法以手性肉碱为起始原料，经过还原后得相应的手性2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺。然后酸化成盐，再关环得手性3-羟基四氢呋喃。该方法利用了昂贵的手性肉碱为起始原料，不适合规模化生产。

文献(Synthesis,2013,45,931-935)描述了一种利用偶氮二甲酸二甲酯的光延反应将(R)-3-羟基四氢呋喃转化为(S)-3-羟基四氢呋喃的方法。该方法利用的偶氮二甲酸二甲酯价格昂贵，不适合规模化生产。

生物酶催化法被广泛的关注和研究。文献(FEBS Journal,2013,280,3084-3093)、(Tetrahedron Letters,2008,49,6752-6755)、(Angew.Chem.Int.Ed,2008,47,741-745)、(Tetrahedron:Asymmetry,2012,23,583-586)、专利JP10337197和CN106957287都是采用生物酶水解拆分消旋的3-羟基四氢呋喃及衍生物或拆分环氧化合物制备光学纯的(s)-3-羟基四氢呋喃。这些方法使用的生物酶价格昂贵，反应周期长，收率低，无法满足规模化生产。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种原料成本低、反应步骤短、产物光学纯度高、高效、绿色的适用于工业化生产的(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法。