[发明专利]一种盐酸氟桂利嗪结晶的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法。本发明所述粒度为20～30微米的盐酸氟桂利嗪结晶制备方法，首先将盐酸氟桂利嗪加入到低沸点有机溶剂的水溶液中；减压蒸发，温度为50~80℃，真空度为0.03~0.08MPa，以蒸发速率为溶剂总量的10%~25%/小时的蒸发速率蒸出部分溶剂，待晶体析出后，养晶30～60分钟，然后继续减压蒸发，当馏出液体积是溶剂体积的30~65%时，停止蒸发，养晶；以5~10℃/小时的降温速度降温至5~10℃，并维持此温度养晶30～60分钟；过滤，并用溶剂洗涤滤饼。本发明提供了一种粒度可控的盐酸氟桂利嗪结晶制备方法。

技术领域

本发明涉及一种盐酸氟桂利嗪结晶的制备方法，属于结晶技术领域。。

背景技术

随着制药行业技术的不断进步，越来越多的研究发现药物的粉体学质量指标是影响口服固体制剂产品开发及质量控制的关键因素之一。粒度大小及其分布作为药物粉体性质中一个重要指标，不仅会影响药物的外观状态，而且会直接影响到过滤、洗涤、干燥等过程的生产效率，更会对药物的溶解速率、含量均匀度、稳定性等指标产生相当大的影响。

盐酸氟桂利嗪（Flunarizine Hydrochloride），化学名为(E)-1-[双-（4-氟苯基）甲基]-4-（2-丙烯基-3-苯基）哌嗪二盐酸盐，分子式为C26H26F2N2·2HCl，分子量为477.42，CAS号为30484-77-6，为白色或类白色结晶或结晶性粉末性粉末；无臭。在甲醇或乙醇中略溶，在三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解，在苯中几乎不溶。其化学结构式如下式所示：

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盐酸氟桂利嗪作为钙通道阻断剂，能防止因缺血等因素导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。适用于脑动脉硬化，脑血栓形成，脑栓塞，高血压所致的脑循环障碍，脑出血，蛛网膜所致的脑循环障碍，脑出血等。该产品由Janssen于1970年首次合成，经过一系列的临床试验，在欧洲率先上市，随后于1989年在我国上市。该药在偏头疼的预防性治疗和由先庭功能紊乱引起的眩晕的对症治疗领域，取得了显著的疗效，受到广大病患的支持与欢迎，全球销售额逐年上升，经济和社会效益显著。

盐酸氟桂利嗪的原研剂型为胶囊剂，制剂过程中多采用直接灌装，对盐酸氟桂利嗪的流动性具有较高要求。然而，传统工艺得到的盐酸氟桂利嗪外观呈细长针形（如附图1所示），极易发生聚结，导致整体流动性较差，对制剂生产造成一定困难。制剂加工过程多采用气流粉碎工艺将长针状的盐酸氟桂利嗪粉碎，以保证其流动性，不仅过程能耗大，物料损失多，还造成一定的粉尘污染。药物一致性评价工作证明，当盐酸氟桂利嗪的粒度为20～30微米时，所制备的胶囊体外溶出行为一致。目前，没有文献报道如何通过结晶的方式制备性能稳定的、流动性好的盐酸氟桂利嗪原料药产品，对盐酸氟桂利嗪原料药的粉体性质（如粒度分布、流动性等）的调控仍属空白地带。如何获得粒度分布均一、流动性好的盐酸氟桂利嗪是目前行业内的一大难题，亟需得到解决。

发明内容

发明目的：提供一种盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法，采用该方法制备的盐酸氟桂利嗪产品外观呈块状，粒度分布均匀，无需粉碎，粉体流动性能好。

本发明为得到无需粉碎、粉体流动性能好且粒度分布均匀的块状盐酸氟桂利嗪产品，对其结晶工艺进行了系统研究，最终得到主粒度介于20～30微米的盐酸氟桂利嗪结晶产品，其不仅粉体流动性能好，粒度呈正态分布，而且溶出行为与传统工艺得到的盐酸氟桂利嗪产品相似。

技术方案

本发明的技术方案是：

一种主粒度介于20～30微米的盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法，包括以下步骤：

第一步 将盐酸氟桂利嗪加入到低沸点有机溶剂的水溶液中，溶液的液固比为10mL/g～53 mL/g，在50～80℃下连续搅拌溶解30～60分钟，脱色，过滤；所述的低沸点有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种。