[发明专利]壳寡糖双胍衍生物在制备治疗肝脏胰岛素抵抗药物中的应用

说明书

本发明公开壳寡糖双胍衍生物在制备治疗肝脏胰岛素抵抗药物中的应用，将壳寡糖与盐酸在微波装置中搅拌反应，之后加入双氰胺水溶液，使用盐酸调节溶液pH，在微波装置中搅拌反应，得到壳寡糖双胍衍生物。在本发明中，建立2型糖尿病大鼠模型，壳寡糖双胍衍生物以灌胃的方式给药，经过衍生物治疗后，胰岛素水平增加，使得外周组织对胰岛素的敏感性增加；同时，IRS‑2色氨酸位点磷酸化激活，进而激活PI3K‑Akt胰岛素信号传导通路，一方面提高了下游信号蛋白GLUT‑2的表达，增加了肝脏对葡萄糖的摄取；另一方面，抑制了PEPCK和G6Pase的表达，进而抑制肝脏糖异生，最终发挥对肝脏胰岛素抵抗的治疗作用。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种壳寡糖双胍衍生物的微波合成制备方法及其在制备治疗肝脏胰岛缺陷药物方面的应用。

背景技术

作为慢性代谢疾病，胰岛素抵抗(IR)和胰腺β-细胞损伤目前被认为是2型糖尿病(T2DM)的发病机理(Kim,E.-A.,Lee,S.-H.,Lee,J.-H.,Kang,N.,et al.,A marine algalpolyphenol,dieckol,attenuates blood glucose levels by Akt pathway in alloxaninduced hyperglycemia zebrafish model[J].RSC Advances,2016,6,78570-78575)。肝脏作为胰岛素作用和体内能量平衡的主要器官，在胰岛素抵抗中起重要作用，因此，干预肝脏胰岛素抵抗可有效预防代谢型疾病的发生。

已有研究表明，在肝脏中，胰岛素的作用主要表现在IRS/PI3K/Akt信号通路(Gao,Y.-f.,Zhang,M.-n.,Wang,T.-x.,Wu,T.-c.,et al.,Hypoglycemic effect of D-chiro-inositol in type 2diabetes mellitus rats through the PI3K/Akt signalingpathway[J].Molecular and cellular endocrinology,2016,433,26-34)。胰岛素是信号传导途径的起始因子，其在结合肝胰岛素受体后磷酸化胰岛素底物并激活PI3K/Akt信号传导途径。PI3K是介导胰岛素抵抗的关键蛋白之一，当激活时，它介导Akt活化并影响2型葡萄糖转运蛋白(GLUT-2)和葡萄糖激酶(GCK)的表达(Motoyoshi,S.,Shirotani,T.,Araki,E.,Sakai,K.,et al.,Cellular characterization of pituitary adenoma cell line(AtT20cell)transfected with insulin,glucose transporter type 2(GLUT2)andglucokinase genes:insulin secretion in response to physiologicalconcentrations of glucose[J].Diabetologia,1998,41,1492-1501)。其中，GLUT-2对于葡萄糖进入肝脏并无限制作用，但却是葡萄糖有肝脏输出入血的过程中关键的限速开关(Cohen,M.,Kitsberg,D.,Tsytkin,S.,Shulman,M.,et al.,Live imaging ofGLUT2glucose-dependent trafficking and its inhibition in polarized epithelialcysts[J].Open biology,2014,4,140091)，在被上游分子调节后，细胞外葡萄糖可以通过GLUT-2转运到细胞中进行储存，这可以降低血糖。有证据表明只有GLUT-2和GCK正常表达时才能确保胰岛素的正常分泌；此外，活化的Akt还可以促进肝细胞胞浆内FoxO1的磷酸化，抑制其转核，导致核内FoxO1与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的启动子相互作用受阻，最终影响糖异生关键酶PEPCK和G6Pase的表达，从而调节肝脏糖异生(Kim,S.J.,Quan,H.Y.,Jeong,K.J.,Kim,D.Y.,et al.,Beneficial effect ofbetulinic acid on hyperglycemia via suppression of hepatic glucose production[J].Journal of agricultural and food chemistry,2013,62,434-442)。以上各个通路共同作用，维持肝脏血糖浓度稳态，因此，对肝脏PI3K-Akt信号通路进行干预对有效治疗2型糖尿病具有极其重要的意义。